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Wie Studien schöngerechnet werden

Eine Sammlung von Artikeln, die über wissenschaftliche, politische und wirtschaftliche Hintergründe der Behandlung von seelischen Leiden mit Psychopharmaka berichten.
Oliver
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Wie Studien schöngerechnet werden

Beitragvon Oliver » Montag, 18.10.04, 20:42

Hier ist noch eine etwas längere Abhandlung die SSRI mit Trizyklika vergleicht.

Quelle: http://www.uibk.ac.at/c/c5/c515/info/info9-2.html

Pharmainformation - unabhängige Information für Ärzte hat geschrieben:Spezifische Serotoninwiederaufnahmehemmer

Wolfgang Fleischhacker (Univ.-Klinik für Psychiatrie, Innsbruck)
Basierend auf der Serotoninmangelhypothese der Depression wurden in den letzten 10 Jahren Antidepressiva entwickelt, die spezifisch die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptischen Nervenenden blockieren. Durch diesen Mechanismus erhöht sich die Verfügbarkeit von Serotonin am Rezeptor, das als depressiogen angesehene Serotonindefizit soll damit behoben werden. Beispielhaft für spezifische Serotoninwiederaufnahmehemmer (Specific-Serotonin-Reuptake-Inhibitors: SSRI's) sind die in Österreich eingeführten Präparate Citalopram (1: Seropram), Fluoxetin (2: Fluctine), Fluvoxamin (3: Floxyfral) und Paroxetin (Seroxat). Im folgenden soll versucht werden, eine Nutzen-Risiko-Analyse dieser Präparate vorzunehmen. Da es derzeit keinerlei konkrete Hinweise für unterschiedliche Wirkprofile oder wesentliche Vorteile einer Substanz aus dieser Gruppe gibt, werden die SSRI's als Gesamtheit diskutiert. Literaturhinweise sind hingegen jeweils meist nur für eine der angeführten Substanzen relevant. Das als Antidepressivum sicher am meisten untersuchte Medikament dieser Reihe ist Fluoxetin (1). Hier sind nach anfänglichen Therapiestudien mit höheren Dosen (bis zum 80 mg/d) eine Fülle von Untersuchungen mit einer täglichen Einmaldosis von 20 mg/d durchgeführt worden. Referenzsubstanzen waren üblicherweise Placebo, trizyklische Antidepressiva oder beides. Eine Zusammenschau der Literatur dokumentiert die Überlegenheit gegenüber Placebo sowie eine antidepressive Wirkung, die mit der von traditionellen Antidepressiva vergleichbar erscheint. Ebenso wird in vielen Studien eine Überlegenheit gegenüber trizyklischen Antidepressiva in Bezug auf die Nebenwirkungsinzidenz ausgewiesen. Insbesondere zeigen SSRI's keine anticholinergen Nebenwirkungen und keine nennenswerte Cardiotoxizität (4). Vier Punkte imponieren bei kritischer Durchsicht der Literatur:
1. Die Dosis der jeweils verwendeten Referenzantidepressiva ist üblicherweise im unteren Bereich der als Standard geltenden Dosierung für Antidepressiva (i.e. 150 mg Imipramin oder Äquivalent) angesiedelt. Dies könnte bedingen, daß in vergleichenden Studien nicht immer eine optimale Wirkung der trizyklischen Substanzen erzielt wird, dadurch würden auch weniger wirksame SSRI's eine mit Trizyklika vergleichbare Wirkung zeigen.
2. Für die vorliegenden Untersuchungen wurden zum Großteil Patienten mit höchstens mittelschweren depressiven Syndromen rekrutiert. Es wurden primär ambulante Patienten in diese Studien aufgenommen. Somit verfügen wir über relativ wenig Informationen die Wirksamkeit dieser Substanzen bei schwer depressiven Patienten betreffend.
3. Zwar ist es richtig, daß SSRI's gegenüber trizyklischen Antidepressiva große Vorteile in bezug auf anticholinerge und cardiotoxische Nebenwirkungen besitzen, dennoch zeigen sie eine relativ hohe Inzidenz von anderen Nebenwirkungen wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, sowie Unruhe und akathisieähnliche Syndrome (5), die unter traditionellen Antidepressiva kaum beobachtet werden und für den Patienten subjektiv sehr unangenehm sind. Die anhand von einigen Fallberichten entflammte Diskussion über eine mögliche erhöhte Suizidgefahr im Rahmen der Behandlung mit Fluoxetin erscheint nach neuesten Berichten wohl eines sachlichen Fundaments zu entbehren (6).
4. Wir verfügen noch über viel zu wenig Information über die Langzeitwirkung der SSRI's und deren prophylaktischen Effekt (7). Hier muß der Vergleich mit trizyklischen Antidepressiva, deren phasenprophylaktische Wirkung gut dokumentiert ist, erst noch geführt werden.
Daraus ergeben sich nun folgende Konsequenzen: bei leichten und mittelschweren Depressionen haben SSRI's eine belegte Wirkung, sie haben außerdem gegenüber trizyklischen Antidepressiva sicher den Vorteil der generell besseren Verträglichkeit. Dies ist vor allem bei der Behandlung von Risikopatienten (ältere Menschen, Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen etc.) ein therapeutischer Fortschritt. In diesem Zusammenhang wäre es zu begrüßen, wenn im Zuge von Phase IV Studien die Effizienz dieser Medikamente in diesen schwierig zu behandelnden Patientengruppen noch besser untersucht würde.
Während die antidepressive Kurzzeitwirkung (bis zu 6 Wochen) der SSRI's recht gut dokumentiert ist, haben wir wenig Informationen über deren Langzeiteffekte, und zwar sowohl für erwünschte als auch unerwünschte Wirkungen. Es wird heute in der Depressionsbehandlung empfohlen, diese auch nach erfolgter Remission in etwa gleicher Dosierung noch 4 - 5 Monate fortzusetzen, um ein Wiederauftreten depressiver Symptome zu verhindern (8). Danach ist vor allem bei Patienten mit bipolaren Erkrankungen, aber auch bei unipolaren rezidivierenden Depressionen nach der zweiten Manifestation der Erkrankung eine Phasenprophylaxe angezeigt (9). Hier ist eine der therapeutischen Möglichkeiten ein Weiterführen der antidepressiven Therapie. Wird nun die depressive Phase initial mit einem SSRI behandelt, so ist zur Zeit noch nicht ausreichend untersucht, ob auch hier eine Weiterbehandlung mit derselben Substanz sinnvoll ist, wie dies für trizyklische Antidepressiva gut dokumentiert ist. Hier müßte allenfalls, besonders im Fall der Notwendigkeit einer Phasenprophylaxe, auf alternative Therapiestrategien (z.B. Lithiumsalze) umgestellt werden.
Am Rande sei noch angemerkt, daß derzeit verschiedenste andere Indikationen für SSRI's in der Kinder- und Erwachsenenpsychiatrie untersucht werden. Am meistversprechendsten sind hier die Ergebnisse bei zwangskranken Patienten (3), obwohl auch hier mit Clomipramin (Anafranil) ein Medikament aus dem Spektrum der trizyklischen Antidepressiva bereits zur Verfügung steht.
Diese Antidepressiva der neuen Generation sind deutlich teurer als die klassischen Substanzen.

Zusammenfassung

Unter Berücksichtigung aller diskutierten Faktoren sollten SSRI's nur bei ausgewählten Patienten als Antidepressiva erster Wahl verwendet werden: es sind vor allem leichte bis mittelschwere depressive Syndrome zu nennen, und besonders auch Patienten, bei denen aufgrund früherer Erfahrungen eine schlechte Toleranz gegenüber trizyklischen Antidepressiva bekannt ist sowie Patienten, bei denen somatische Grunderkrankungen (z.B. Glaukom, Prostatahypertrophie, cardiovaskuläre Erkrankungen aber auch hartnäckige Obstipationen oder Miktionsstörungen) vorliegen, die die Anwendung einer trizyklischen Substanz ungünstig bzw. kontraindiziert erscheinen lassen. Bei schwer erkrankten, hospitalisierungsbedürftigen Patienten sind trizyklische Antidepressiva, v.a. aufgrund der besser belegten Wirksamkeit, allerdings nach wie vor Medikamente erster Wahl. Insgesamt stellen aber spezifische Serotoninaufnahmehemmer bei kritischer Indikationsstellung sicher eine Bereicherung der psychopharmakologischen Interventionsmöglichkeiten dar.
Literatur:
(1) Drugs 41,450,1991
(2) Pharmacotherapy 7,1,1987
(3) Drugs 43 (suppl.2) 11,1992
(4) New Engl J Med 325,633,1991
(5) J Clin Psychiatry 51 (12,suppl.B) 9-1990
(6) Pharmacoepidemiol Drug Safety 1,111,1992
(7) Brit Med J 306,693,1993
(8) J Clin Psychiatry 52 (5,suppl.), 28,1991
(9) Bibliotheca Psychiatrica 161,396,1981

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Manipulation bei Antidepressiva-Studien

Beitragvon Oliver » Mittwoch, 20.05.15, 22:59

importiert aus ADFD.wissen

Autor: PhilRS
Erstveröffentlichung: 22.5.2007
Letzte Bearbeitung: 10.8.2008

Die Wirksamkeit der "modernen" Antidepressiva ist umstritten. Die antidepressive Medikation wird von ihren Befürwortern als Erstwahltherapie bezeichnet, deren Wirksamkeit durch unzählige Studien nachgewiesen sei. Kritiker meinen jedoch, dass diese Substanzen - wenn überhaupt - nur wenig besser wirken als Placebo, d.h. dass sie sich von wirkstofffreiem Scheinmedikament kaum unterscheiden. Beide Standpunkte erscheinen zunächst völlig unvereinbar, sind aber jeweils mit schlüssigen Daten untermauert. Ist die Entscheidung für oder gegen Antidepressiva also eine Wissens- oder Glaubensfrage? 20 Jahre nach der US-Zulassung des SSRI Fluoxetin (PROZAC) und angesichts vieler Hundert veröffentlichter Studien sollte eigentlich anzunehmen sein, dass die Wirksamkeit dieser vielverschriebenen Medikamente endgültig bewiesen sei.

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Informationsquellen von Ärzten: Übersetzung nach Thase (2004)
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Der Schlüssel zum Verständnis liegt in der Studienqualität. Das positive Image der modernen Antidepressiva bei den meisten Psychiatern und anderen Ärzten beruht auf intensivem Marketing der Pharmahersteller. Deren Vertreter und bezahlte Meinungsführer berufen sich auf günstige Studienresultate, die wiederum vorwiegend mit Firmengeld oder in firmeneigenen Studienzentren entstehen.

Die meisten Wirksamkeitsuntersuchungen von Antidepressiva werden als randomisiert-kontrollierte Studien (randomized controlled trial, RCT) durchgeführt. Dabei erhält zur Kontrolle eine Patientengruppe ein wirkstofffreies Scheinmedikament - das Placebo. Die andere Gruppe erhält das echte, zu prüfende Medikament - das Verum. Seltener wird zur Kontrolle ein anderes, bewährtes Antidepressivum eingesetzt, meist parallel zu Placebo. Weder die Studienärzte noch die teilnehmenden Patienten dürfen wissen, wer zu welcher Gruppe gehört; dann ist die Studie doppelblind und gilt als aussagekräftig, weil unbewusste Einflüsse auf das Resultat (z.B. durch Erwartungen) vermieden werden.

Vom beweiskräftigen Idealfall der doppelblinden, randomisiert-kontrollierten Studie weichen aber die allermeisten öffentlich zugänglichen Antidepressiva-Studien ab. Oftmals führt das Studiendesign zu einer Benachteiligung von Placebo gegenüber dem zu prüfenden Medikament, also zu einer Überschätzung von dessen antidepressiver Wirkung. Ein großes Problem ist die Entblindung, die in Kauf genommen oder gar mutwillig verursacht wird. Es gibt diverse weitere Manipulationsmöglichkeiten, die das Studienergebnis zugunsten des Wirkstoffs verzerren können; die letztlich bekanntgegebenen Daten spiegeln dann nicht die reale Wirkung bzw. Nicht-Wirkung des Antidepressivums wieder.

Alle hierunter aufgeführten Einflüsse können oder müssen ein verfälschtes, zu positives Studienergebnis hervorrufen. Sie sind aus Studienpublikationen direkt oder indirekt erkennbar oder in speziellen Untersuchungen der Studienqualität aufgefallen. Sämtliche Manipulationsformen sind einschlägig nachgewiesen, jedoch lässt sich nicht endgültig angeben, welche Varianten den größten Effekt bei der Verzerrung von Antidepressiva-Studien haben: Die Herstellerfirmen neigen aus verständlichen Gründen kaum dazu, in Veröffentlichungen "ihrer" Daten auf Qualitätsmängel - also Glaubwürdigkeitsprobleme - hinzuweisen.

Die Liste ist nicht vollständig.

Manipulationsformen
Verzerrungen durch Studienplanung
Ansatz multipler Studien
Die Mehrzahl aller den Zulassungsbehörden vorgelegten Studien kann keinen Vorteil des untersuchten Antidepressivums gegenüber Placebo zeigen.[1] Die Hersteller setzen bei modernen Antidepressiva daher ein Vielfaches der letztlich abgeschlossenen bzw. <<publizierten (siehe Selektive Publikation)>> Studien an, um bei der hohen Versagerquote wenigstens einige positive Daten zu erzielen. Das stimulierende Antidepressivum Reboxetin versagte in den USA in 7 von 8 Zulassungsstudien.[2] Folgerichtig sollen inzwischen 8 Studien kalkuliert werden, um ein einziges Positivresultat zu erhalten.[3][ Der 2006 gescheiterte erste Zulassungsantrag von Agomelatin stützte sich auf 6 Kurzzeitstudien, von denen nur 2 positiv ausfielen.[4]

Das häufige Scheitern solcher Studien und dessen Verschweigen in der Öffentlichkeit ist aus firmeninternen Papieren oder Zulassungsunterlagen für viele weitere Substanzen bekannt. Beispiel Paroxetin: Als die Firma GlaxoSmithKline (GSK) einräumen musste, dass ihr Präparat PAXIL (in Deutschland SEROXAT) bei Erwachsenen die Selbstmordneigung erhöht, tauchten Daten aus diversen zuvor verschwiegenen Studien auf.[5][ Derartige Hinweise gab es auch bei Bupropion (in Deutschland 2007 zugelassen als ELONTRIL); unter öffentlichem Druck nach den PAXIL-Skandalen stellte GSK die Studiendaten ins Internet.[6] Auch hier war die Datenausbeute kläglich: 2 von 4 der EMEA vorgelegten Studien fielen negativ aus, nur eine der 2 positiven wurde veröffentlicht, und selbst diese ist untauglich - wegen Manipulationen, wie wir sie hier besprechen.[7]

Die Pharmahersteller haben demnach nur geringes Vertrauen in die Wirksamkeit ihrer Medikamente.

Der von industrienahen Meinungsbildnern oft vorgebrachte Hinweis auf die schwierige Unterscheidung zwischen Placebo- und Antidepressiva-Wirkung ist kein sinnvolles Argument:[8] Ein zwar kleiner, aber doch zuverlässiger Effekt der Wirkstoffe wäre besser mit wenigen großen, multizentrischen Studien zu belegen als mit unzähligen kleinen Untersuchungen. Deren mehrheitliches Scheitern bei im Schnitt mageren Resultaten hat dem Image dieser Medikamente zumindest in der informierten US-Öffentlichkeit nachhaltig geschadet.[9]

Inzwischen wurde zudem nachgewiesen, dass typische Prozeduren (regelmäßige Prüfarztbesuche) in Antidepressivastudien den gemessenen Placeboeffekt substanziell steigern.[10] Logische Konsequenz wäre die Änderung des allgemeinen Studiendesigns in Richtung praxisnäherer Untersuchungen. Statt dessen diskutieren einflussreiche Industrieforscher angesichts des "schmutzigen kleinen Geheimnisses" (d.i. das in Fachkreisen wohlbekannte Problem der regelmäßig scheiternden Antidepressiva-Studien)[11] einen verschärften Einsatz von Auswertungstricks und weitere Benachteiligung von Placebo. Ausgangspunkt der bei Eli Lilly angestellten Autoren: Die antidepressive Wirkung der untersuchten Stoffe sei "bekannt".[12]

Beschränkung auf Kurzzeitstudien

In den meisten Wirksamkeitsstudien mit neueren Antidepressiva wird die Behandlung lediglich über wenige Wochen geprüft; die Studiendauer beträgt typischerweise 6-8 Wochen.[13] Bei den mit den Zulassungsanträgen eingereichten Studien erklärt sich dies einerseits aus den finanziellen Interessen der Hersteller (Langzeitstudien sind teurer und verzögern die Vermarktung), andererseits aus den anspruchslosen Richtlinien der Zulassungsbehörden.[14]

Der Placebo-Effekt ist - im Widerspruch zu einem unter Psychiatern weit verbreiteten Glauben - nicht kurzlebig, sondern schützt 4 von 5 Respondern dauerhaft vor Rezidiven.[15] Die Mehrzahl der Langzeitstudien benutzt jedoch ein Absetzdesign, bei dem Placebo benachteiligt wird (siehe Benachteiligung von Placebo).[16] In den seltenen praxisnäheren Studien zeigt sich kein Vorteil der Langzeiteinnahme von Antidepressiva.[17]

Bei realistischen Langzeitstudien sind also Resultate zu Gunsten des Antidepressivums vermutlich genauso unsicher wie bei Kurzzeitstudien - bei höherem Aufwand für die Sponsoren. Gesetze zur Veröffentlichung aller Studiendaten sind noch nicht in Kraft.[18] Die Irreführung der Öffentlichkeit durch Selektive Publikation positiver Daten dürfte bei den nicht zulassungsrelevanten Langzeitstudien eine besondere Rolle spielen.[19]

Selektion von Patienten

Antidepressiva-Studien werden an ausgewählten Patientengruppen durchgeführt, die sich wesentlich von den späteren Einnehmern unterscheiden. Neun von zehn "echten" Patienten aus der Praxis wären von entsprechenden Medikamentenstudien ausgeschlossen worden.[1], [2]

Das führt z.B. dazu, dass suizidale Patienten in der Regel nicht an Antidepressiva-Studien teilnehmen und die Wirkung moderner Antidepressiva auf die Selbstmordneigung unzureichend untersucht wurde.[3] Dennoch werben Meinungsführer für die Anwendung dieser Medikamente bei suizidgefährdeten Patienten[4] Dabei zeigen neuere Daten eine klare Risikosteigerung durch Antidepressiva.[5]

Die Resultate von Antidepressiva-Studien sind also bereits wegen der grob abweichenden Patientencharakteristika von zweifelhaftem Wert für die Verordnungspraxis. Werbeaussagen und Medikamentenempfehlungen, die sich auf die Resultate typischer Wirksamkeitsstudien beziehen, sind prinzipiell fragwürdig und nicht auf die reale Therapiesituation übertragbar.

Benachteiligung von Placebo
Eine wichtige Manipulationsform bei placebokontrollierten Antidepressiva-Studien ist die Benachteiligung des Scheinmedikaments. Die scheinbare positive Wirkung des Antidepressivums steigt, wenn die Wirkung von Placebo künstlich reduziert wird.

Placebo-Run-In
Bei aktuellen Antidepressiva-Studien ist in der Regel eine Placebo-Run-In-Phase vor die Aufteilung der Teilnehmer in die Placebo- und Verumgruppe (Randomisierung) geschaltet. Dabei werden Patienten erkannt und ausgeschlossen, deren Symptome sich bereits durch Scheinmedikament bessern - die sogenannten Placebo-Responder. Ferner dienen solche Phasen auch zur Identifikation von Studienteilnehmern, die sich unzureichend an Einnahmevorschriften etc. halten. Der Ausschluss von Placebo-Respondern soll den Placeboeffekt in beiden Gruppen senken, um eine größere Wirkdifferenz zwischen Placebo und Verum nachzuweisen.

Es entsteht der Nachteil, dass das bereits infolge der Ausschlusskriterien unrepräsentative Teilnehmerkollektiv noch kleiner und praxisferner wird. Selbst wenn das Run-In seinen Zweck erfüllte - die Studien können dann nur eine theoretische Differenz zwischen unter Sonderbedingungen gemessenen Placebo-/Verum-Effekten finden.

Inzwischen wurde aber sogar gezeigt, dass die Run-In-Phasen nicht einmal für die erwünschte Steigerung der Verum-Placebo-Differenz sorgen. Sie steigern vielmehr die gemessene Effektstärke für Verum und Placebo.[1] Andere Maßnahmen zur Minimierung des Placebo-Anteils an den Verumwerten bleiben ebenfalls erfolglos.[2] Wenn jedoch die Minimierung des Placebo-Effekts nicht zu deutlicherer Überlegenheit des Verums führt, dann sind in Antidepressiva-Studien die Verum- und Placebowirkung eher additiv: Antidepressivawirkung = 80% Placeboeffekt + 20% Verumwirkung.[3]

Die Vorschaltung von Placebo-Run-In-Phasen führt demzufolge einerseits zu unrealistischeren Studienresultaten, andererseits zu überhöhten Messwerten. Der gleichbleibend geringe Unterschied zu Scheinmedikament ist streng genommen ein Indiz gegen die Wirksamkeit moderner Antidepressiva.

Placebo-Wash-Out

Ein Placebo-Wash-Out ist eine Studienphase, in der alle Teilnehmer Scheinmedikament erhalten. Sie soll zur Beseitigung des Einflusses wirksamer Medikamente auf die Datenerhebung dienen. Gelegentlich wird auch die anfängliche Placebophase so bezeichnet, wenn sie ein "Auswaschen" vorher eingenommer Stoffe bewirken soll.[4]

Absetzstudie-duloxetin.gif
Absetzstudie Duloxetin
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Beispiel einer typischen SSRI-/SNRI-Absetzstudie: Nach 12 Wochen Einnahme wird ein Teil der Patienten, bei denen Duloxetin gewirkt hat, abrupt auf Placebo umgestellt. Während der Dosisverringerung schnellt der HAMILTON-Wert für die gemessene Symptomschwere nach oben und steigt weiter nach dem völligen Absetzen, d.h. zum Maximum der Entzugsbeschwerden. Die Betroffenen wissen nun, dass sie Placebo erhalten, sie erreichen im Verlauf der Studie nicht wieder den Stand vor dem Absetzen. Die Symptome bessern sich aber langsam.
Auch bei den Duloxetin-Einnehmern verschlechtern sich die Werte, möglicherweise wegen der Unsicherheit, ob sie weiterhin Verum erhalten. Die Gruppen zeigen dann einen parallelen Verlauf der HAMILTON-Scores. Die bis zum Studienende bestehende Differenz resultiert weitgehend aus der Verschlechterung durch den Duloxetin-Entzug bei den Placebo-Patienten, die Entzugserscheinungen zeigen sich eindeutig in der eigentlich für die Messung depressiver Symptome verwendeten HAMILTON-Skala.

Problematisch ist so eine Phase dann, wenn nach einer Verum-Einnahme alle Teilnehmer auf Placebo umgestellt werden und die durch das Absetzen verursachte Verschlechterung im Resultat dem Placebo angelastet wird. Selbst Suizide bzw. Suizidversuche sind so schon von Antidepressiva auf Placebo "verschoben" worden.[5]

Antidepressiva-Studien mit derartiger Methodik sind prinzipbedingt unzuverlässig und abzulehnen - schon wegen der Häufigkeit von Entzugserscheinungen nach Absetzen moderner Antidepressiva. Nichtsdestotrotz dienen sie den Herstellern an entscheidenden Punkten als Argumente: Ein Beispiel ist die einzige publizierte Bupropion-Zulassungsstudie[6], ähnlich gelagert war auch die wegen verschwiegener Firmenbeziehungen diskreditierte "JAMA-Skandalstudie" zum Absetzen von Paroxetin in der Schwangerschaft.[7]

Die Empfehlungen zur Langzeiteinnahme von Antidepressiva zwecks "Rückfallverhütung" basieren fast ausschließlich auf solchen Absetzstudien.[8][ Industrienahe Meinungsführer behaupten sogar, dass sich allein in Absetzstudien die "wahre Wirkstärke von Antidepressiva" zeige.[9][ Versuche, eine positive Langzeitwirkung neuerer Antidepressiva mittels Zusammenfassung der wenigen nicht durch ein Absetzdesign verzerrten Studien zu belegen, scheitern an der uneinheitlichen Qualität der wiederum meist industriefinanzierten Untersuchungen.[10]

Entblindung

Wird dem Prüfarzt oder dem Studienteilnehmer bekannt, ob der Patient zur Verum- oder Placebogruppe gehört, so ist die Studie nicht mehr doppelblind; dieser Vorgang wird als Entblindung bezeichnet. Das Studienergebnis wird dann zu Gunsten des Wirkstoffs oder zu Ungunsten des Placebos verzerrt, da z.B. die Erwartung einer Wirkung die Wirkung selbst imitieren kann. Entblindung wird hier zu den Manipulationen gerechnet, da sie praktisch in allen aktuellen Antidepressivastudien in Kauf genommen wird.

Die Entblindung durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) ist vermutlich in den meisten Wirksamkeitsstudien neuerer Antidepressiva der entscheidende Verzerrungsfaktor.[1] Da die Wirksamkeitsdifferenz zwischen Verum und Placebo typischerweise nur ca. 2 Punkte auf der HAMILTON-Skala ausmacht bzw. bis zu 90% des gemessenen Verumeffekts tatsächlich auf Placebowirkung beruhen,[2] reichen bereits relativ wenige entblindete Teilnehmer aus, um einen statistisch signifikanten Vorteil des Antidepressivums "nachzuweisen".

Entblindung durch UAW

Die älteren trizyklischen Antidepressiva haben so charakteristische Nebenwirkungen, dass die Patienten mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit entblindet werden - bekannt sind v.a. die Mundtrockenheit und weitere Effekte, die ähnlich auch durch Atropin und gleichartig wirkende Substanzen hervorgerufen werden. Um diese Entblindung zu vermeiden, wurde in manchen Trizyklika-Studien ein aktives Placebo verwendet, das ähnliche Nebenwirkungen verursacht. Die gemessene Wirkdifferenz zwischen Verum und Placebo lag in diesen Studien im Schnitt bei 0.17 Einheiten (d 0.00-0.34; sehr kleiner Effekt, möglicherweise Null-Wirkung).[3] Bei Vermeidung der Entblindung durch UAW war also praktisch keine Wirkung des Antidepressivums mehr nachweisbar.

Die neueren Antdepressiva haben insgesamt nicht weniger Nebenwirkungen als die Trizyklika; sie haben andere, eher unspezifischere unerwünschte Wirkungen.[5] Die Verwendung Atropin-artiger Wirkstoffe als aktives Placebo würde das Studienresultat vermutlich zu Ungunsten des geprüften Medikaments verzerren, da Teilnehmer das Placebo fälschlich für das Verum halten könnten. Daher werden Wirksamkeitsstudien neuerer Antidepressiva in aller Regel mit inertem, d.h. pharmakologisch völlig unwirksamem Placebo durchgeführt.

Vor Beginn einer Studie müssen die Teilnehmer über zu erwartende Nebenwirkungen aufgeklärt werden (Regel der so genannten Good Clinical Practice).[6] Somit wissen die Patienten, anhand welcher unerwünschten Arzneiwirkungen sie Placebo von Verum unterscheiden können. Sobald eine UAW sehr häufig ist, d.h. bei mehr als 10% der Anwender und signifikant häufiger als unter Placebo auftritt, besteht die reale Möglichkeit, dass das Resultat der Studie durch Entblindung bestimmt wird.


Beispiel: Eine typische Wirksamkeitsstudie mit Duloxetin (CYMBALTA)[4]
Von 267 Patienten nehmen 139 inertes Placebo und 128 Duloxetin 60mg über 9 Wochen ein. Der HAMILTON-Punktwert sinkt unter Placebo um 8.29 (von 20.46 auf 12.17) und unter Duloxetin um 10.46 (von 20.33 auf 9.87) Punkte. Der gemessene Wirkunterschied zwischen Placebo und Duloxetin beträgt 2.17 HAMILTON-Punkte, und Placebo repliziert 79,3% des Verumeffekts.

Es brechen dreimal soviele Duloxetin-Patienten (12,5%) die Studie wegen unerwünschter Wirkungen ab wie Placebo-Einnehmer (4,3%). Das Verum hat deutlich mehr Nebenwirkungen als Placebo.

Die Differenz zu Placebo lässt sich durch Entblindung von 27 Patienten (21%) der Verumgruppe erklären, wenn für die Wirkung bei den entblindeten Teilnehmern der mittlere Verumeffekt angenommen wird. Die tatsächliche Wirkung der Entblindung ist allerdings unbekannt, die Berechnung rein spekulativ. Die nötige Entblindungsquote könnte real etwa zwischen 1/7 und 1/3 liegen.

Als Entblindungsursachen kommen also Nebenwirkungen in Frage, die entsprechend häufig sind und unter Duloxetin deutlich öfter vorkommen als unter Placebo. Das sind in diesem Fall Übelkeit (29,7%; Placebo 11,5%), Mundtrockenheit (23,4% vs. 6,5%) und Benommenheit (14,8% vs. 2,9%). Zu den Magen-Darm-Symptomen zählen noch Verstopfung (14,1% vs. 5,0%) und Anorexie (12,5% vs. 5,8%). Diese für Duloxetin charakteristischen Nebenwirkungen treten insgesamt bei etwa 1/3 der Patienten auf.

Die unerwünschten Wirkungen können eine Entblindung verursacht haben, die den gemessenen Placebo-Verum-Unterschied hinreichend erklären kann.

Gezielte Entblindung

Alle zulassungsrelevanten Wirksamkeitsstudien mit neueren Antidepressiva werden unter weitgehender finanzieller, organisatorischer und personeller Kontrolle der Hersteller durchgeführt. Außenstehende, unabhängige Instanzen haben nahezu keine Möglichkeit, die Durchführung der Studien und die Informationsflüsse zwischen Auftraggebern, Untersuchern und Patienten zu überprüfen. Vertraulichkeits- und Exklusivitätsklauseln sind bei Studienverträgen zwischen Firmen und Prüfärzten die Regel. Die Zulassungsbehörden akzeptieren die Studien dann im Vertrauen auf die Zuverlässigkeit der Untersucher. Nur im Ausnahmefall kommen grobe Manipulationen ans Licht.[7][,[8]

"Sollbruchstellen" sind die Randomisierung, d.h. die Zuordnung der Patienten zur Verum- oder Kontrollgruppe, und die mögliche, aber nur vereinzelt nachgewiesene gezielte Entblindung - die Information der Teilnehmer über die Gruppenzugehörigkeit. Die Gewissheit, kein wirksames Medikament zu erhalten, dürfte mindestens ähnlich starke Wirkung haben wie die Kenntnis von der Zuordnung zur Verumgruppe. Da die Glaubwürdigkeit der Resultate und der Untersucher sowie im Extremfall die Zulassung eines Medikaments auf dem Spiel steht, sind Informationen über gezielte Entblindung extrem selten.[9][ Fälle von bewusst und absichtlich in Kauf genommener Entblindung durch Dritte sind vorgekommen.[10]

Unzuverlässiges Rating

Als Standardmaß zur Erfassung von Placebo- und Verumeffekt in Antidepressiva-Studien dient die HAMILTON-Skala (engl. Hamilton Rating Scale for Depression, abgekürzt HRSD, HDRS oder meist HAM-D). Das ist ein Testbogen mit Fragen zu einzelnen Befindenskomponenten, die mit Depression in Zusammenhang gebracht werden. Die Fragen werden im Rahmen eines Patienteninterviews vom Prüfarzt gestellt. Die Antworten schlagen sich in Punktwerten nieder, deren Summe die Depressionsschwere anzeigen soll.[1][ Diese Methode wird als Rating (Bewertung nach vorgegebenem Schema) bezeichnet.

Die bisher einzige Qualitätsuntersuchung des entscheidenden Schrittes - des Interviews - ergab einen haarsträubenden Befund: Die offenbar im Rahmen einer Duloxetin-Studie durchgeführten Ratings waren ganz überwiegend von schlechter Qualität und entsprachen nur selten den Anforderungen der HAM-D-Testanleitung.[2][ Somit steht die Kernaussage der meisten Antidepressiva-Studien in Frage - die Änderung der HAM-D-Scores wird schlampig gemessen.

Auswertungstricks

wird bearbeitet

Drop-Out, fehlende Daten und LOCF

Die Effektstärke neuerer Antidepressiva in klinischen Studien ist gering (Turner 2008, Kirsch 2008). Daher werden große Studien benötigt, um einen statistisch signifikanten Effekt der Antidepressiva ausreichend sicher nachzuweisen. Teilnehmer, die z.B. wegen unerwünschter oder fehlender Wirkungen vorzeitig ausscheiden, verringern somit die Chance auf aussagekräftige Resultate. Diese Drop out-Rate beträgt in Antidepressiva-Studien oft 20-30% und steigt mit zunehmender Studiendauer; in Extremfällen wie der erwähnten Bupropion-Zulassungsstudie lag sie bei über 80%. Außerdem tragen Protokollverletzungen und Ausscheiden aus nicht näher spezifizierten Gründen zum Problem fehlender Daten bei. Unklare oder fehlende Angaben zu den Gründen vorzeitigen Ausscheidens fallen bei Analysen solcher Studien regelmäßig auf.

Eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse, die alle ursprünglich randomisierten Teilnehmer auswertet, gilt heute als Standardangabe in klinischen Studien. Jedoch wird sie nur bei 2/3 der Studien berichtet und darüber hinaus sehr uneinheitlich durchgeführt; oft sind die Analysen unsachgemäß und nicht nachvollziehbar.(Gravel 2007) Zum Auffüllen fehlender Daten dient zumeist die Last Observation Carried Forward-Methode (LOCF), die bei Studienabbrechern den letzten gemessenen Wert fortschreibt, als ob der Patient bis zum Ende an der Studie teilgenommen hätte. Voraussetzung ist nur die Erst- und eine weitere Untersuchung, so dass z.B. ein Patient, der trotz Besserung die Verumbehandlung wegen Nebenwirkungen abbrach, zum scheinbaren Wirkvorteil des Antidepressivums beträgt. Die LOCF-Methode soll zu höheren Verum-Placebo-Differenzen führen.(Kirsch 2002)

Es gibt weitere Auswertungsmöglichkeiten, etwa die Beschränkung auf Observed Cases, die strengere Per-Protocol-Analyse, oder Treatment Completers (nur Daten von solchen Patienten werden gewertet, die bis zum Ende protokollgemäß teilgenommen haben). Jedes dieser Verfahren kann im Einzelfall zu für das Antidepressivum günstigeren oder ungünstigeren Ergebnissen führen. Die statistische Auswertung liegt bei firmengesponserten Studien meist in der Hand von Firmenspezialisten, die aus den Rohdaten mithilfe "passender" Analysemethoden ein möglichst marketingfreundliches Resultat gewinnen. Diese Autoren bleiben in den Studienpublikationen oft als "Ghostwriter" im Hintergrund.(Gotzsche 2007)

Die Uneinheitlichkeit der verwendeten Methoden und die qualitativen Mängel der statistischen Auswertung dürften somit auf die Interessen der Sponsoren und ihrer Autoren zurückgehen. Diese Verzerrungen könnten zu dem empirischen Befund beitragen, dass Finanzierung durch Pharmafirmen den stärksten Voraussagewert für den Erfolg von Antidepressiva-Studien hat.(Freemantle 2000) Zum Vergleich: Einschlusskriterien wie z.B. Schwere der Depression führen nicht zu besseren Studienresultaten,(Khan 2007) obwohl die Placebo-Verum-Differenz mit zunehmender Depressionsschwere steigen soll.(Khan 2002, Kirsch 2008)

Ein neuerer, radikaler Ansatz zur Einschätzung der Antidepressiva-Wirkung besteht in der Verwendung der Abbruchraten bzw. Zeit bis zum Abbruch als Maß für die kombinierte Wirksamkeit und Verträglichkeit. Damit werden die diversen statistischen "Retuschen" hinfällig. Mit diesem Ansatz wurde für Neuroleptika in der CATIE-Studie gezeigt, dass sich die "modernen" Substanzen nicht von den älteren unterscheiden. Eine analoge Analyse aller veröffentlichten und unveröffentlichten Studien zu Paroxetin fand keinen Unterschied zwischen dem SSRI und Placebo.(CMAJ 2008)

Endpunkte und Mehrfachmessungen

Verschiedene Skalen, sekundär als primär dargestellt

Der Cut-off-Trick

Aufblähung minimaler Differenzen in hohe prozentuale Unterschiede

Weitere Verzerrungen

Randomisierung u.a. hier nicht weiter besprochene, SAEs nach harmlos gedreht

Selektive Publikation

wird bearbeitet

Neben der manipulationsanfälligen Datenerhebung und -auswertung in Antidepressiva-Studien wird auch die weitere Verwendung der Studienresultate zur unangemessenen Begünstigung moderner Antidepressiva genutzt. Die Pharmahersteller halten Negativdaten zurück - Geheimhaltung von Risiken gefährdet dabei Patienten (q5) - und veröffentlichen bevorzugt Untersuchungen, die ihre Produkte in gutes Licht rücken. "Misslungene" Studien, in denen Placebo gleichwertig oder besser abschneidet als Verum, gelangen nur selten an die Öffentlichkeit - etwa nach Gerichtsanordnungen.

Firmen als Studiensponsoren sichern sich alle Rechte an den Daten; Marketingerfordernisse bestimmen dann über das Erscheinen von Artikeln oder das "Verschwinden" von Ergebnissen. Dieser Forschungsmissbrauch bewirkte u.a. eine "Patt-Situation" zwischen den konkurrierenden SSRI: Trotz unterschiedlicher Selektivität und Kinetik der Einzelstoffe war kein Vorteil eines bestimmten SSRI auszumachen - die widersprüchlichen, mangelhaften Daten sorgten nur für Verwirrung. Ursache war eklatantes Publication Bias, also Verzerrung durch selektive Veröffentlichung.

Die geldgebenden Pharmafirmen sind offensichtlich Nutznießer der verfälschenden Publikationspraxis: Firmenfinanzierte Studienautoren kommen viermal häufiger zu positiven Resultaten als ihre unabhängigen Kollegen. (q6)

Typische Beispiele

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Duloxetin (CYMBALTA)

Alle bis April 2007 veröffentlichten Positivstudien zur vermeintlichen antidepressiven Wirkung von Duloxetin (CYMBALTA) weisen jeweils zwei oder mehr der genannten Verzerrungen auf. Eine Wirkung von Duloxetin gegen depressive Symptome ist daher bislang nicht bewiesen.

Bupropion (ELONTRIL)

Die einzige bis April 2007 veröffentlichte Studie zur angeblichen antidepressiven Wirkung von Bupropion (ELONTRIL) weist zumindest drei der erwähnten Verzerrungen auf und ist wegen ihrer extrem geringen Qualität als Wirksamkeitsbeleg völlig ungeeignet.

Agomelatin (noch ohne Zulassung)

Alle bis April 2007 publizierten RCTs mit Agomelatin zeigen konsequenten Gebrauch der erläuterten Manipulationsverfahren. Dennoch reichte diese Form des "Wirknachweises" nicht für eine Zulassung als Antidepressivum - der Hersteller will jetzt "nachlegen" mit weiteren positiven Studiendaten.

Quellenangaben

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*Quellen zu Verzerrungen durch Studienplanung
**[1] Khan A, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2002;5(3):193-7.
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*Quellen zu Benachteiligung von Placebo
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**[5] arznei-telegramm, atd Arzneimittel-Datenbank, Bewertung Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (aufgerufen 19.3.2008).
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**[7] Science 1996
**[8] AHRP
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**[10] Fluoxetin 2 Pat. extern entblindet

*Quellen zu Unzuverlässiges Rating
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**Engelhardt N, et al. J Clin Psychopharmacol. 2006;26(1):71-74.

*Quellen zu Auswertungstricks
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**Gravel J, et al. Clinical Trials 2007;4(4):350-356.
**Hotopf M, et al. J Epidemiol Community Health. 1997;51(4):354-8.
**Hotopf M, et al. Br J Psychiatry 1997;170(2):120.
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**Freemantle N, et al. Br J Psychiatry 2000;177(4):292-302.

*Quellen zu Selektive Publikation
**BMJ 2003; 326: 1171-1173.
**q5 arznei-telegramm 2005;36(1):1-2.
**q6 Am J Psychiatry 162:1957-1960.
**q22 JAMA 2006;295: 499-507.
**Turner EH, et al. NEJM 358(3):252-260.

Weiterführende Literatur
*AkdÄ: Interessenkonflikte bei klinischen Studien. AVP 2007;34(2):34.
*Moncrieff J: The Antidepressant Debate, Br J Psychiatry 2002;180:193-194.
*Moncrieff J, Double D: Double Blind Random Bluff. Mental Health Today. 2003:24-6.
*Hotopf M: The pragmatic randomised controlled trial, Advances in Psychiatric Treatment 2002;8:326-333.

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