Antidepressiva - lebensgefährliche Plazebos?
Aus ADFD.wissen
Der folgende Beitrag ist zitiert aus dem arznei-telegramm, Nr. 5/2005. Die Quelle ist am Ende des Textes verlinkt.
Folgender Artikel stellt die erste umfassende aktuelle Einschätzung der oft unverantwortlich - ohne Wirksamkeitsbelege sowie ohne korrekte Indikationsstellung - verabreichten Antidepressiva dar, die in einer überaus angesehenen Pharmakologie-Publikationen erscheint. Ein sensationeller Vorgang mit weitreichenden Konsequenzen für Hunderttausende oder Millionen von Patienten.
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Antidepressiva: Lebensgefährliche Plazebos?
Schwere Depression geht mit einem erhöhten "Lebenszeitrisiko” für Suizid einher. Nach Schätzungen sollen 40% der Betroffenen einen Versuch unternehmen, 4% bis 10% sterben durch Suizid. Im Gegensatz zur Anwendung von Lithium (QUILONUM u.a.) bei bipolaren Erkrankungen gibt es bisher keinen überzeugenden Beleg aus kontrollierten Studien oder epidemiologischen Erhebungen dafür, dass die kurz- oder langzeitige Einnahme von Antidepressiva Suizide verhindern kann. Die Korrelation von zunehmender Verordnungshäufigkeit mit einem Rückgang der Suizidrate in der Bevölkerung reicht für den Nachweis eines Nutzens nicht aus, da zahlreiche andere Faktoren bis hin zur Reduktion von Kohlenmonoxid in Autoabgasen oder Zugang zu Schusswaffen Einfluss auf die Häufigkeit vollendeter Suizide haben. Mögliche Effekte der Antidepressiva gehen in den Gesamtstatistiken unter.
Seit Anfang der 90er Jahre nehmen Hinweise aus Versuchen mit gesunden Probanden, Fallserien und randomisierten klinischen Studien zu, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wie Paroxetin (SEROXAT u.a.) Selbsttötungstendenzen verstärken können (...). SSRI verdoppeln im Vergleich zu Plazebo die Häufigkeit von Ängstlichkeit und Aggressivität – Eigenschaften, die die Suizidneigung fördern können. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA reagiert erst nach mehr als zehn Jahren: Sie bewertet die Datenlage im Oktober 2004 als so besorgniserregend, dass sie Warnhinweise ("black box”) für die Anwendung von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen, für die die Daten am deutlichsten sind, anordnet. Zeitgleich bewertet eine Expertengruppe des britischen Committee on Safety of Medicines die Nutzen-Schaden-Relation für Citalopram (SEPRAM u.a.), Escitalopram (CIPRALEX), Mirtazapin (REMERGIL u.a.), Paroxetin, Sertralin (ZOLOFT, GLADEM) und Venlafaxin (TREVILOR) bei Kindern und Jugendlichen aufgrund fehlender Wirksamkeitsbelege und Verdacht auf Zunahme von Selbsttötungstendenzen negativ.
Für Fluoxetin (FLUCTIN u.a.) wird trotz einer gegenüber Scheinmedikament tendenziell erhöhten Suizidneigung (...) aufgrund von Daten aus zwei Wirksamkeitsstudien eine positive Empfehlung gegeben. In beiden Untersuchungen wird jedoch erst nach Umdefinierung des primären Endpunktes ein Nutzen errechnet (...). Nach aktueller Empfehlung der EMEA soll bei Kindern und Jugendlichen kein SSRI mehr verwendet werden, es sei denn in zugelassenen Indikationen – das heißt für Deutschland nur noch Fluvoxamin (FEVARIN u.a.) bei Zwangsstörungen.
In drei aktuellen Studien – zwei Metaanalysen und eine Fall-Kontrollstudie – soll das Suizidrisiko für alle Altersstufen eingeschätzt werden. Gemäß einer Metaanalyse aller auffindbaren veröffentlichten randomisierten plazebo- oder verumkontrollierten Studien mit SSRI in unterschiedlichen Indikationen werden nur in der Hälfte der Untersuchungen (345 von 702) Suizidversuche überhaupt erfasst. Die Einnahme von SSRI erhöht in plazebokontrollierten Studien das Risiko eines Suizidversuchs auf das Doppelte (...). Die Suizidrate unterscheidet sich in beiden Gruppen jedoch nicht (...). Suizidversuche sind unter trizyklischen Antidepressiva und SSRI gleich häufig (...).
Eine weitere Metaanalyse wertet die Daten von 477 veröffentlichten und unpublizierten randomisierten kontrollierten Studien aus, die der britischen Zulassungsbehörde von den pharmazeutischen Firmen zur Erstellung von Sicherheitsberichten vorgelegt wurden. Die Autoren finden weder für Suizide (...) noch für Selbstverletzungen (...; keine Daten zu Paroxetin) oder Suizidgedanken (...; keine Daten zu Paroxetin) einen statistisch signifikanten Anstieg, bei allerdings weiten Vertrauensbereichen. Selbst ein deutlich erhöhtes Risiko kann demnach nicht ausgeschlossen werden. In beiden Auswertungen wird eine erhebliche Dunkelziffer aufgrund mangelhafter Erfassung der Ereignisse vermutet ("underreporting”), sodass die Daten von fraglicher Validität sind. Bereits wenige nicht berichtete Ereignisse könnten die Ergebnisse deutlich verschieben. In der ersten Metaanalyse werden zudem nur publizierte Daten berücksichtigt. Negativstudien bleiben jedoch oft unveröffentlicht, was insbesondere für SSRI wiederholt nachgewiesen wurde (...).
Die derzeit vorliegenden lückenhaften Daten aus randomisierten Studien sowie die darauf bauenden Metaanalysen sind aus weiteren Gründen kaum aussagekräftig: Suizidgedanken und -versuche werden bei der Erfassung zum Teil fehlklassifiziert (z.B. Ereignisse während "Wash-out-Phasen” den Plazebogruppen zugeordnet) oder fehlkodiert (z.B. "emotionale Labilität” statt Suizidalität; ...). Ausgeprägte Selektion der Studienpatienten – Ausschluss von Drogenkonsum sowie akuter Suizidalität oder Beschränkung auf Patienten, die bekanntermaßen auf SSRI ansprechen und sie vertragen – verhindert eine Übertragbarkeit der Studienergebnisse, die das Ausmaß von Störwirkungen beschönigen, in die Praxis. Die Studien sind darüber hinaus nicht auf die Messung von Suizidereignissen angelegt, erfassen potenzielle Suizidalität nur unzureichend mit einem Item in einer Depressionsskala und sind zu kurz, um das Risiko einer Langzeiteinnahme realistisch abschätzen zu können. Die durch die Hersteller induzierte Datenschieflage ist besorgniserregend und nährt Misstrauen selbst bei den Zulassungsbehörden. So hat die Firma Lilly offenbar bewusst Sicherheitsdaten verschwiegen (...). Forscher, die sich kritisch mit dem Risikopotenzial von SSRI auseinandersetzen, sind persönlich oder beruflich unter Druck gesetzt worden.
Nach epidemiologischen Daten sind die Risiken von trizyklischen Antidepressiva und SSRI in Bezug auf Suizidalität möglicherweise ähnlich: In einer Fall-Kontroll-Studie aus Großbritannien mit 146.000 Patienten, die aufgrund einer Depression erstmalig ein Antidepressivum erhalten, wird die Rate an Suiziden und Selbstverletzungen mit der Verschreibung von SSRI oder trizyklischen Antidepressiva korreliert. Gegenüber trizyklischen Antidepressiva errechnen die Autoren für die Einnahme von SSRI keinen Unterschied für vollendete Suizide (...) oder Selbstverletzung (...). Die Subgruppenauswertung für Kinder und Jugendliche von 10 bis 18 Jahren ergibt jedoch ein gesteigertes autoaggressives Verhalten unter SSRI (...). Ein Vergleich mit Nichteinnahme oder Plazebo fehlt. Es bleibt somit unklar, wie beide Antidepressiva-Klassen das Suizidrisiko beeinflussen. Epidemiologische Studien bieten den Vorteil der breiteren Patientenauswahl, bergen jedoch das Risiko für Verzerrungen durch zum Teil unbekannte Einflüsse. Die Ergebnisse sind daher mit Vorsicht zu interpretieren.
Neben der Diskussion um den Anstieg der Suizidalität unter Therapie mit Antidepressiva wird das Ausmaß der Wirksamkeit dieser Mittel zunehmend in Frage gestellt: Nach einer Analyse von 47 Studien, die der amerikanischen Aufsichtsbehörde zwischen 1987 und 1999 für die Zulassung von Citalopram, Fluoxetin, Nefazodon (NEFADAR, außer Handel), Paroxetin, Sertralin und Venlafaxin vorgelegt wurden, macht der Plazeboeffekt zwischen 68% und 89% des Verumeffektes aus. Wahrscheinlich ist der Erfolg noch geringer, da bei der Berechnung neun Studien unberücksichtigt bleiben, die keinen signifikanten Unterschied ergeben haben. Bei Beschränkung der Auswertung auf drei Antidepressiva mit vollständigen Daten ergibt sich gegenüber Plazebo eine Verbesserung auf der in vielen Studien benutzten HAMILTON-Depressionsskala (HAMD) von lediglich 2 Punkten (von insgesamt 50 bzw. 62 Punkten). Selbst die geringen Wirksamkeitsvorteile im Vergleich mit Plazebo könnten infolge der "Entblindung” der Patienten durch typische Störwirkungen vorgetäuscht sein. Zweifel an einer relevanten antidepressiven Wirksamkeit betreffen auch trizyklische Antidepressiva. So zeigt eine systematische Auswertung von Antidepressiva-Studien mit "aktivem” Plazebo (...) nur minimale Überlegenheit für Verum.
Es fehlt zudem bislang der Nachweis einer Dosis-Wirkungsrelation, sodass bei unzureichendem Effekt eine Steigerung der Dosierung nicht durch Daten untermauert ist. Der äußerst geringe Nutzen der Antidepressiva ist bei den Herstellern bekannt: Um zwei Positivstudien zu erhalten, die für die Zulassung bei der amerikanischen Arzneimittelbehörde erforderlich sind, werden offenbar acht plazebokontrollierte Studien eingeplant. Mehr als 50% der plazebokontrollierten Studien mit Antidepressiva fallen negativ aus – sie zählen jedoch für die Behörden bei der Zulassungsentscheidung nicht. Für das in Deutschland (nicht jedoch in den USA) zugelassene Reboxetin (EDRONAX, SOLVEX) war nur eine von acht vorgelegten Studien positiv.
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Fazit des Bearbeiters
Was für jedes Medikament gilt - nämlich die Forderung nach Wirksamkeit bei gleichzeitig positiver Nutzen-Risiko-Relation - muss auch bei den neueren Antidepressiva strikt befolgt werden.
Das bedeutet nach jetzigem Wissensstand: SSRI und andere neuere Antidepressiva dürfen nicht als Standardmedikation angewendet werden.
Wer diese Substanzen gedankenlos verordnet, handelt verantwortungslos und geht auf Kosten seiner Patienten ein Risiko ein, das den minimalen Nutzen weit übersteigt. Solch ein Arzt handelt gegen seine Pflichten und verstößt gegen die grundlegenden Prinzipien seines Berufsstandes.
(Bearb.: Phil.RS, Berlin)
Quellen-Link zum Volltext (weitere Quellen dort):
http://www.arznei-telegramm.de/html/2005_05/0505045_01.html
Reaktionen auf den Artikel
"Korrespondenz" aus dem nächsten arznei-telegramm, Nr. 6/2005, S. 57:
ANTIDEPRESSIVA-KRITIK: WAS TUN?
D-31171 Nordstemmen Interessenkonflikt: keiner |
In unserem Artikel rücken wir eine Diskussion in den Blickpunkt (Text s.o.), die im angelsächsischen Bereich seit mehreren Jahren geführt wird und sowohl Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie auch trizyklische Antidepressiva betrifft.1-5 Dass Antidepressiva im Vergleich zu Plazebo als wirkschwache Arzneimittel gelten, wird zuweilen als "dirty little secret" bezeichnet.3 Die Autoren einer Kurzübersicht im Deutschen Ärzteblatt zur Anwendung von Antidepressiva kommen zu einer ähnlichen Einschätzung der Wirkstärke.6 Aggressives Marketing, selektive Publikation von positiven Studien und unbefriedigende Zulassungspraxis sind für das beschönigende Bild der Wirksamkeit in der Öffentlichkeit verantwortlich. Als Folge erleben wir in Deutschland eine drastische Ausweitung der Verordnungen für antidepressive Arzneimittel: Vom Jahr 2000 (105 Mio. definierte Tagesdosierungen [DDD]) bis 2003 (214 Mio. DDD) verdoppelt sich die Häufigkeit der Verordnungen von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (unabhängig von der Indikation). Im gleichen Zeitraum nimmt auch die Verschreibung trizyklischer Antidepressiva von 243 Mio. auf 275 Mio. Tagesdosierungen zu.7 Hinzuzurechnen sind zudem rezeptfreie pflanzliche Mittel wie Johanniskraut (JARSIN u.a.).
Patentlösungen zur adäquaten Anwendung gibt es unseres Erachtens nicht. Hierzu müssten qualitativ hochwertige Studien mit Patienten-relevanten Endpunkten durchgeführt werden, um die Nutzen-Schaden-Bilanz für Antidepressiva definitiv zu klären. Dabei ist neben der systematischen Erhebung von Suizidalität auch über die Etablierung neuer Depressionsskalen oder anderer Maße zur Wirksamkeitskontrolle wie Remissionsrate zu diskutieren, die die Krankheitsschwere besser widerspiegeln. Der bislang in nahezu allen Antidepressiva-Studien verwendete HAMILTON-Score gilt in Bezug auf depressive Symptomatik als wenig spezifisch und erfasst wichtige Endpunkte wie Suizidgedanken und atypische Symptomatik nur sehr unzureichend.8 Die jahrzehntelange Verwendung dieses Werkzeugs erschwert die Gesamtbewertung der Antidepressiva.
Therapeutischer Nihilismus ist von uns weder intendiert noch empfohlen. Derzeit kann jedoch nur zu einem sehr bewussten, kritischen und zurückhaltenden Einsatz von Antidepressiva unter Berücksichtigung der beschriebenen Unsicherheiten geraten werden. Insbesondere die zuständigen Fachgesellschaften sind aufgerufen, diese offen zu diskutieren und Behandlungsstrategien zu erarbeiten, –Red.
(Hervorhebungen von mir -PhilRS)
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Kommentar von Oliver
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| Therapeutischer Nihilismus ist von uns weder intendiert noch empfohlen. Derzeit kann jedoch nur zu einem sehr bewussten, kritischen und zurückhaltenden Einsatz von Antidepressiva unter Berücksichtigung der beschriebenen Unsicherheiten geraten werden. | |
Moderne Antidepressiva gehören endlich an den Platz der ihnen zusteht - ans Ende der langen Liste der möglichen Therapien, wobei Trizyklika und andere ältere ADs an die vorletzte und SSRI und andere "moderne" ADs die letzte Position einnehmen sollten. Wenn die Patienten dann gewissenhaft über die Risiken und Chancen der Einnahme von SSRI und Co. informiert werden, wird diese Medikamentengruppe vielleicht auf ganz natürliche Art zur Marginalie.
Ein unsicherer Punkt für mich ist allerdings das Missbrauchs- und Abhängigkeitspotential dieser Medikamente. Ich bekomme z.B. täglich mehr und mehr Spam-mails in denen mir Citalopram, Paroxetin oder ein anderes SSRI "billig" und rezeptfrei aus fragwürdiger Quelle feilgeboten wird - sowas passiert nur bei Medikamenten mit Missbrauchspotential. Werden die SSRI ein ähnliches Schicksal wie Kokain und Heroin haben, oder wird es eher wie bei den Benzos, dass sie weiter verschrieben werden und viele Leute unwissentlich in eine mögliche Abhängigkeit geraten?
Der Hype um Prozac und die anderen modernen Antidepressiva hat meiner Meinung nach der Erforschung und Entwicklung von effektiveren Behandlungen von psychischen Störungen eher geschadet als genutzt. Er hat ein primitives mechanistisches Bild der menschlichen Psyche gefördert von dem sich ein ganzer Wissenschaftsszweig jetzt langsam erst wieder lösen muss ... dazu müsste dieser Wissenschaftszweig sich aber auch erstmal aus der finanziellen Abhängigkeit einer übermächtig gewordenen (auf den Verkauf patentierbarer Substanzen angewiesenen) Pharmaindustrie befreien - mir ist nicht klar wie das gehen soll.
Prof. Müller Örlinghausen schließt sich an
Wer aufmerksam ist, erkennt die Zeichen der Zeit:
Beispielsweise den Leserbrief (1, 2) von Prof. Bruno MÜLLER-OERLINGHAUSEN im aktuellen arznei-telegramm Nr. 8/2005.
Ja - DER ist es wirklich!
| [Zitat] a-t 2005; 36: 72f. | |
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DISKUSSION UM ANTIDEPRESSIVA Ihr Artikel über die sehr geringe, wenn man genauer hinschaut (wie es z.B. die FDA getan hat) gegen Null gehende Wirksamkeit von Antidepressiva und insbesondere auch von SSRI als gemitteltes Ergebnis aller Studien (a-t 2005; 36: 45 > 6) hat sicher viele Leser des a-t schockiert. Dennoch entspricht er einer sich auf Daten und auch ärztliche Erfahrungen stützenden, in jüngster Zeit vernehmlicher gewordenen Argumentation und auch meiner eigenen diesbezüglich zunehmend kritischer gewordenen Position, mit der ich freilich bei den meisten psychiatrischen Fachkollegen auf bares Unverständnis stoße. Es wird dann allemal das Argument hervorgezogen, dass, wenn man solche Ansichten publik mache, die mühsam erreichte geschärfte Wahrnehmung der Diagnose Depression und die Realisierung des Wissens um ihre grundsätzliche Behandelbarkeit antagonisiert würden, und man wieder ansteigende Suizidziffern zu erwarten habe... Ich möchte nicht ausschließen, dass wir in der Zukunft eine Reevaluation des tatsächlichen Stellenwertes von Antidepressiva bei differenzierten Zielpopulationen bekommen werden, wie wir sie jetzt bei dem Thema "Hormone in den Wechseljahren” erleben. Prof. B. MÜLLER-OERLINGHAUSEN Arzt für Klinische Pharmakologie, Vorsitzender der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft D-10623 Berlin Interessenkonflikt: keiner (Hervorhebungen von mir) | |
