SSRI: offizielle Warnungen und Informationen

1. Was ist Paroxetin?

Paroxetin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI). Paroxetin beeinflusst die Übertragung von Signalen im Gehirn und im Nervensystem. Es wird zur Behandlung von Depressionen, obsessiv-kompulsiver Reaktionen (Zwangsstörungen), Panikzuständen mit oder ohne Agoraphobie (Platzangst), sozialer Phobie (Angst, in größeren Gruppen aufzutreten, zu sprechen), allgemeinen Angstzuständen sowie von posttraumatischen (nach Verletzung auftretenden) Stresszuständen eingesetzt.

2. Warum wurde Paroxetin von der EMEA/dem CPMP überprüft?

Die EMEA (European Medicinal Evaluation Agency; Europäische Arzneimittel-Agentur) und der CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products; Wissenschaftlicher Ausschuß für Arzneispezialitäten) haben die Prüfung von Nutzen und Risiko paroxetinhaltiger Arzneimittel in einem förmlichen Bewertungs-Verfahren (referral procedure) durchgeführt. Das Verfahren wurde von Großbritannien wegen Sicherheitsbedenken gegenüber den betreffenden Produkten beantragt. Mit dem EU-Verfahren wurde am 26.06.03 begonnen.

3. Worin bestanden die Sicherheitsbedenken?

Aus den Ergebnissen klinischer Studien ergab sich die Befürchtung, dass bei Kindern und Jugendlichen, die Paroxetin einnahmen, das Selbstmordrisiko sowie das Risiko für das Auftreten von feindseligem Verhalten steigt. Weitere Befürchtungen bestanden darin, dass es bei Beendigung der Paroxetinbehandlung zu Absetzbeschwerden bei Erwachsenen und Kindern kommen kann, und es wurde die Frage aufgeworfen, ob auch in der Gruppe der erwachsenen Patienten die Möglichkeit eines erhöhten Selbstmordrisikos besteht.

4. Welche Belege dafür hat der CPMP geprüft?

Die Zulassungsinhaber für Paroxetin-haltige Arzneimittel haben entsprechend ihrer rechtlichen Verpflichtung dem CPMP alle für die Sicherheit und Wirksamkeit einer Paroxetinbehandlung relevanten Daten zur Verfügung gestellt, d.h. Daten aus klinischen Prüfungen, Nebenwirkungsberichten, epidemiologischen Studien sowie von Veröffentlichungen. Auch allgemeine Informationen zu den Erkrankungen sowie andere Behandlungsmöglichkeiten wurden in die Prüfung einbezogen. Der Ausschuß konsultierte Fachleute, u.a. Kinderpsychiater.

Damit war der CPMP in der Lage, den Nutzen der Behandlung mit Paroxetin zu beurteilen sowie diesen Nutzen und das Risiko von Nebenwirkungen gegeneinander abzuwägen.

5. Ist die Paroxetin-Prüfung abgeschlossen?

Der Wissenschaftliche Ausschuss der EMEA, der CPMP, hat am 22.04.04 seine Stellungnahme (formal opinion) und Empfehlungen abgegeben. Entsprechend den EU-Vorschriften ist als nächster Schritt eine Entscheidung seitens der Europäischen Kommission vorgesehen.

6. Welche Empfehlungen gibt der CPMP/die EMEA?

Der CPMP kommt zu dem Schluss, dass für paroxetinhaltige Arzneimittel bei der Behandlung von Erwachsenen ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis besteht, empfiehlt jedoch, in den Ländern der EU Änderungen in der Produktinformation Paroxetin-haltiger Arzneimittel vorzunehmen. Diese umfassen:

7. Untersagt der CPMP/die EMEA die Anwendung von Paroxetin bei Kindern und Jugendlichen?

Die Anwendung von Paroxetin ist in diesen Altersgruppen nicht zugelassen. Wenn ein Kind oder Jugendlicher dennoch mit Paroxetin behandelt wird, wird dem behandelnden Arzt besondere Vorsicht empfohlen. Kinderpsychiater können auch alternative Therapien, z. B. die kognitive Verhaltenstherapie, zur Behandlung von Depressionen im Kindesalter in Betracht ziehen.

8. Welche Art Beschwerden treten beim Absetzen von Paroxetin auf?

Absetzbeschwerden können bei Beendigung der Behandlung mit Paroxetin auftreten. Typisch dafür sind Schwindel, veränderte Sinneswahrnehmungen (z.B. Taubheit, "Nadelstiche", "Gefühl von elektrischem Schlag"), Schlafprobleme mit intensiven Träumen, Angst sowie Kopfschmerzen. Weniger häufig treten Unruhe, Übelkeit, Zittern (Zittern von Körperteilen, wie z.B. der Hände), Verwirrtheit, Schwitzen, Durchfall, Herzklopfen, emotionale Labilität, Reizbarkeit, Sehstörungen auf.

Bei einigen Patienten können die Absetzbeschwerden schwerwiegend sein bzw. länger anhalten. Normalerweise aber sind sie nur leichter Natur und von begrenzter Dauer; sie sollten 2 Wochen nach Beendigung der Paroxetinbehandlung zurückgehen. Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Absetzbeschwerden besteht bei Patienten, die mit hohen Dosen oder die über einen längeren Zeitraum behandelt wurden, sowie bei plötzlicher Beendigung der Einnahme.

9. Was kann gegen Absetzbeschwerden unternommen werden?

Beschließt der Arzt die Beendigung der Paroxetinbehandlung, wird die Dosis am besten über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten allmählich verringert. Der behandelnde Arzt oder der Psychiater sind am besten in der Lage, festzulegen, wie die Paroxetindosis entsprechend den Bedürfnissen des Patienten verringert und schließlich abgesetzt werden soll. Paroxetin darf nicht plötzlich abgesetzt werden, es sei denn auf ärztlichen Rat.

10. Mein Kind nimmt Paroxetin ein. Wie soll ich mich verhalten?

Wenn Sie nach diesen Informationen jetzt besorgt sind oder wenn Ihr Kind schon einmal Selbstmordgedanken geäußert hat, ist es sehr wichtig, dass Sie das mit dem Arzt, der die Situation Ihres Kindes sowie die Behandlungsmöglichkeiten kennt, besprechen. Sie müssen sicher stellen, dass Ihr Kind nicht plötzlich mit der Einnahme von Paroxetin aufhört, da es zu Absetzbeschwerden kommen kann, die bei manchen Patienten schwerwiegend sein können. Sie sollten Ihren Arzt aufsuchen, der am besten in der Lage ist, über die weitere Behandlung bei Ihrem Kind zu entscheiden.

11.Welche Bedenken gibt es zu Paroxetin und Selbstmordgedanken oder Selbstmordabsichten?

Ein Teil der Bewertung von Paroxetin durch den CPMP/EMEA betraf das Risiko von Selbstmordgedanken bzw. -absichten. Das ist ein kompliziertes Thema, weil gerade einige der Zustände, die mit Paroxetin behandelt werden (z.B. Depressionen) mit einem Selbstmordrisiko verbunden sind. Außerdem wird Paroxetin wie andere Antidepressiva erst nach einigen Wochen der Behandlung wirksam. Das bedeutet, dass Patienten mit einer entsprechenden Disposition in der ersten Zeit der Behandlung besonders anfällig für Selbstmordgedanken und -absichten sein können.

Der CPMP empfiehlt auf der Grundlage der Prüfung der vorhandenen wissenschaftlichen Daten eine gute Überwachung von Patienten mit hohem Risiko. Dazu gehören Patienten, von denen bekannt ist, dass sie vor Beginn der Behandlung Selbstmordtendenzen und -absichten gezeigt haben, sowie möglicherweise junge Erwachsene.

Sollten im Verlaufe einer Paroxetinbehandlung Selbstmordgedanken oder -absichten auftreten, muss sofort medizinischer Rat eingeholt werden.

12. Prüft die EMEA/der CPMP auch andere SSRI im Hinblick auf ihre Sicherheit?

Bisher ist noch keine nationale Arzneimittelbehörde in der EU an den CPMP/die EMEA mit der Bitte herangetreten, die ganze Gruppe der SSRI zu überprüfen. Die Medikamente dieser Klasse ähneln sich in ihren pharmakologischen Wirkungen. Es bestehen aber Unterschiede zwischen ihnen in der Art, wie sie im Körper aufgenommen und abgebaut werden.

Die Arzneimittelbehörden werden die Sicherheit der SSRI-Produkte weiterhin ebenso wie die anderen in der EU zugelassenen Arzneimittelgruppen überwachen.

FDA Issues Warning on Antidepressants

Possible Suicide, Severe Depression, Anxiety, Panic Attacks in Children and Adults

By Jeanie Lerche Davis - Reviewed By Michael Smith, MD on Monday, March 22, 2004 WebMD Medical News

March 22, 2004 -- The FDA is issuing a warning about the possibility of worsening depression or suicidal thoughts in people, particularly children, who take any of 10 popular antidepressants, especially at the beginning of treatment or when the doses are increased or decreased.

The FDA has sent a letter to drug manufacturers requesting labeling changes on these antidepressants -- warning of possible suicide, worsening depression, anxiety, and panic attacks in adults and children.

Antidepressants involved in this warning label request are:

Prozac (also sold generically as fluoxetine), Zoloft, Paxil, Luvox, Celexa, Lexapro, Wellbutrin, Effexor, Serzone, Remeron

"We don't know that the drugs are responsible for these behavioral changes, but nonetheless we're telling physicians and families to be aware of this and that if the behaviors do emerge, to get treatment right away," said Russell Katz, a director with the FDA's Center for Drug Evaluation and Research, in a news teleconference today.

The proposed warning label will "include information about behavioral changes that may occur in patients who are prescribed antidepressant drugs," said Katz.

"This applies to adult and pediatric patients and involves the potential for suicidal thinking or suicidal behaviors and warns the physician and family about any behaviors that might emerge that haven't been experienced before," he added.

But the FDA stopped short of recommending people discontinue taking their antidepressants.

"We specifically decided not to tell people not to use these drugs," said Katz. "We don't think that is necessary at this point."

In addition to looking for signs of worsening depression, the following symptoms may also be a sign of a problem:

Anxiety, Agitation, Panic attacks, Insomnia, Irritability, Hostility, Impulsivity, Severe restlessness, Mania in both adults and children being treated with antidepressants for major depression

If these changes appear, treatment should be evaluated, the FDA says. Medications may need to be discontinued when symptoms are severe, begin abruptly, or if they signal a new disorder.

There also is concern for people who have bipolar disorder (manic depression) but don't know it. Antidepressants have the potential for provoking a manic episode in these people, the FDA says. Doctors, patients, and family members should be on the lookout for any symptoms of mania, including feeling extremely happy or very irritable, inflated self-esteem, not needing as much sleep as usual, talking, or being more active than usual.

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Reviewing Studies of Children

The FDA has been closely reviewing studies of antidepressants in children for the past year after an initial report on studies of Paxil and other drugs suggested an increased risk of suicidal thoughts in children given antidepressants. No suicides occurred in any of the trials, the FDA reports.

The analysis has involved 25 controlled trials with 4,000 children taking antidepressants, said Katz. "Those reviews are ongoing."

Today's action "arose from an unexpected observation in some studies of an apparent excess of emotionability, a catch-all term ... that includes suicidal [thoughts]," said Robert Temple, MD, the FDA's director of medical policy.

However, closer examination has shown that the accounts are unclear -- whether certain behaviors reported were actual suicide attempts or other self-injurious behavior that was not suicide-related.

"As we've gone into the studies in detail, it's become evident that the terms used were highly varied and [the studies] not very well done," Temple said.

Experts at Columbia University in New York are providing an independent review of the studies, looking carefully at descriptions of these events to determine whether those cases represent suicidal behavior.

"We hope to have a much better idea whether these drugs are effective and whether or not they do cause suicidal symptoms," said Katz.

"There is an ongoing awareness that children are particularly vulnerable, that they need additional protection, and that we make sure that all the protections are in place," said Dianne Murphy, MD, the FDA's director of Pediatric Therapeutics.

Do you have more questions about antidepressantsquestions about antidepressants? See what two experts told WebMD.

Advisory, June 3, 2004

Health Canada advises Canadians of stronger warnings for SSRIs and other newer anti-depressants

OTTAWA - Health Canada is advising Canadians that Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) and other newer anti-depressants, now carry stronger warnings. These new warnings indicate that patients of all ages taking these drugs may experience behavioural and/or emotional changes that may put them at increased risk of self-harm or harm to others.

The new warning for each of these drugs, which are listed below, appears in the information package received by patients and in the prescribing information available to health professionals.

Patients, their families and caregivers should note that a small number of patients taking drugs of this type may feel worse instead of better, particularly within the first few weeks of treatment or when doses are adjusted. For example, they may experience unusual feelings of agitation, hostility or anxiety, or have impulsive or disturbing thoughts that could involve self-harm or harm to others.

Should this happen to you, consult your doctor immediately. Do not discontinue your medication on your own. It is very important that patients do NOT stop taking their medication without first consulting with their doctor due to the labelled risk of discontinuation symptoms with all of these drugs, except bupropion. Treatment with these types of medications is safest and most effective when the patient communicates well with the treating physician about how he or she is feeling.

It is important to note that Health Canada has not authorized these drugs for use in patients under 18 years of age. The prescribing of drugs is a physician's responsibility. Although these drugs are not authorized for use in children, doctors rely on their knowledge of patients and the drugs to determine whether to prescribe them at their discretion in a practice called off-label use. Off-label use of these drugs in children is acknowledged to be an important tool for doctors.

Doctors are advised to carefully monitor patients of all ages for emotional or behavioural changes that may indicate potential for harm, including suicidal thoughts and the onset or worsening of agitation-type adverse events.

This advisory stems from advice given by an independant expert panel and is the result of Health Canada's extensive review of the latest worldwide safety data available for these drugs. It follows the advisory Health Canada issued on February 3 advising Canadians of the need for patients under the age of 18 who are being treated with newer anti-depressants to consult a physician. Following the meeting with the expert panel, Health Canada conducted an analysis of all adverse reactions experienced by patients taking SSRIs. Although Health Canada did not find a direct link between taking SSRIs and incidents of death, the Department felt it important to let health professionals and consumers know of the possible risks associated with the drugs.

This advisory applies to the following anti-depressants:Bupropion (Wellbutrin® and Zyban® - Note that both of these drugs share the same active ingredient. Zyban, a smoking cessation drug, now carries an appropriately modified version of the above warning), Citalopram (Celexa®), Fluoxetine (Prozac®), Fluvoxamine (Luvox®), Mirtazapine (Remeron®), Paroxetine (Paxil®), Sertraline (Zoloft®), Venlaflaxine (Effexor®)

Health Canada strengthens antidepressant warning

03 Jun 2004

OTTAWA - People of all ages who take newer antidepressant drugs may experience behavioural and emotional changes that may increase the risk of harming themselves or others, Health Canada warned Thursday.

The department strengthened its warning about Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) or Serotonin Noradrenalin Re-uptake Inhibitors (SNRIs).

The advisory applies to: Bupropion (Wellbutrin and Zyban), Citalopram (Celexa), Fluoxetine (Prozac), Fluvoxamine (Luvox), Mirtazapine, (Remeron), Paroxetine (Paxil), Sertraline (Zoloft), Venlaflaxine (Effexor)

A small number of patients taking the drugs may feel worse instead of better, the advisory said.

Doctors, patients, families and other caregivers should be on the lookout for signs of suicidal thoughts or worsening depression, such as hostility, anxiety or insomnia, especially when a patient begins the drug therapy or whenever the dose is changed.

If someone feels worse, they should consult a doctor immediately. It is very important that patients do not stop taking their medication without first consulting a doctor, the advisory stressed.

FROM : U.S. expands antidepressant warning

In February, Health Canada advised patients under the age of 18 who were being treated with the SSRIs to consult a doctor.

Thursday's stronger advisory is similar to a U.S. warning issued earlier this spring. Drug regulators in the U.K. have banned the use of most SSRIs in children.

PAROXETINE Prescribing advice for use in adults UK. Further to an earlier communication that Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) have poor benefit-risk profile in children and adolescents, the Committee for Safety of Medicines (CSM) has reviewed clinical trial data on the use of paroxetine (Seroxat) in adults and has made the following recommendations:

1. Paroxetine should be prescribed at the recommended dose, (20 mg daily for the treatment of depression, social anxiety disorder (SAD), generalised anxiety disorder (GAD) and post traumatic stress disorder (PTSD); 40 mg daily in obsessive compulsive and panic disorders).

2. Patients currently being successfully treated with a high dose should be continued on that dose to the end of the planned course of treatment.

3. A change of treatment should be considered for patients currently being treated with a higher than recommended dose if they are not doing well.

4. There is evidence that attempts to escalate the dose rapidly are associated with an increased incidence of adverse events.

5. Adverse events that occur soon after starting therapy may be difficult to distinguish from the underlying condition. There is evidence that increasing the dose in this situation may be detrimental.

6. Any cessation of treatment with paroxetine should not be abrupt but should proceed by a gradual downward titration. In an earlier communication, CSM had advised that paroxetine as well as several other SSRIs have unfavourable benefit-risk profiles for paediatric and adolescent use (WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2004).

Reference: "Dear Colleague" letter from Chairman, Committee on Safety of Medicines, 11 March 2004. Available from URL: Http://www.info.doh.gov.uk

FDA to review risks of antidepressants in adults

Jeanne Lenzer

The US Food and Drug Administration (FDA) announced last week that it will examine whether antidepressants pose a similar risk of increased suicidal thoughts among adults as they do for children, by reanalysing data for adults.

"Our first priority with regard to the adult data is to finish our analysis of the adult completed suicides data, and get this published," said a spokesperson for the FDA's Center for Drug Evaluation and Research. The spokesperson told the BMJ that the FDA has also been asked to look at suicidal "ideation and behaviours" contained within the "various antidepressant [new drug applications] submitted in recent years."

"Such data were looked at as part of the [new drug application] submissions and reviews, and no signal [evidence of increased suicidal thoughts] was found," said the spokeswoman. Janet Woodcock, acting director of the FDA, said that the analyses will be a "huge undertaking."

Currently, only about 10% of the FDA's total database of patients taking antidepressants has been reanalysed. A recent set of analyses led to a recommendation by an expert advisory panel that the FDA attach a "black box" warning, cautioning that for every 100 children taking an antidepressant, two or three are likely to become more suicidal ( BMJ 2004;329: 702[Free Full Text], 25 Sep).

Psychiatrist and clinical psychopharmacologist Dr Peter Breggin, who first described the risks of violence and suicide induced by selective serotonin reuptake inhibitors in his book Talking Back to Prozac, published in 1994, welcomes the review. "The stimulant effects of anti-depressants that cause mania, agitation, insomnia, and akathisia, could be causing deadly reactions," he told the BMJ. See p 809.

Related editorials in BMJ: Selective serotonin reuptake inhibitors. | John R Geddes and Andrea Cipriani | BMJ 2004 329: 809-810. [Extract]

Münchenbuchsee, November 2004

Wichtige Änderungen der Arzneimittelinformation von Deroxat®, Parexat® und Paroxetin-Mepha® (Paroxetin hydrochlorid)

Sehr geehrte Frau Doktor, sehr geehrter Herr Doktor,

Sehr geehrte Frau Apothekerin, sehr geehrter Herr Apotheker,

Im Juni 2003 hat GlaxoSmithKline verschiedene klinische Studien an Swissmedic eingereicht, in welchen Kinder mit schweren depressiven Störungen und Angststörungen mit Paroxetin behandelt wurden. In diesen pädiatrischen Studien wurde eine Zunahme von feindseligen und suizidalen Verhaltensstörungen festgestellt. An dieser Stelle sei festgehalten, dass Paroxetin nicht für die Anwendung bei Kindern mit Depressionen oder einer anderen Diagnose zugelassen ist.

Swissmedic verlangte daraufhin nicht nur von GlaxoSmithKline für Paroxetin, sondern auch von den Herstellerfirmen anderer zugelassener SSRIs und vergleichbarer Antidepressiva eine Stellungnahme.

Es erfolgte eine Überprüfung des Suizidrisikos bei Kindern sowohl bei bereits zugelassenen Anwendungen als auch neu eingereichten Zulassungsanträgen. Aufgrund dieser Überprüfung entschied Swissmedic, dass Paroxetin bei Kindern und Jugendlichen weiterhin nicht angewendet werden sollte.

Einem Einsatz von Paroxetin bei Erwachsenen kann unter Verdeutlichung der bisherigen Hinweise betreffend Suizidrisiko sowie Absetzsymptomen in allen bisher zugelassenen Indikationen weiterhin zugestimmt werden.

Swissmedic hat deshalb die untenstehenden Anpassungen der Fachinformationen von "Deroxat", "Parexat" und "Paroxetin-Mepha" beschlossen, um die bisher bereits bestehenden Hinweise bezüglich Anwendungseinschränkungen zu ergänzen:

Diese Änderungen umfassen:

&ndash Warnhinweis, dass Paroxetin nicht an Kinder und Jugendliche verabreicht werden darf. Daten aus kontrollierten klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten zeigten unter Paroxetin im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen wie suizidales Verhalten und Feindseligkeit. Ferner ist eine Wirksamkeit des Arzneimittels bei pädiatrischen Patienten mit schweren Depressionen (Major Depressive Disorder, MDD) nicht ausreichend belegt.

&ndash Verschärfter Warnhinweis, dass alle Patienten mit einer Depression engmaschig zu überwachen sind, da bis zum Eintreten einer Besserung immer mit der Möglichkeit eines Suizidversuches zu rechnen ist:

Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverstümmelungen und vollendetem Suizid. Dieses erhöhte Risiko bleibt bis zum Eintritt einer signifikanten Remission bestehen. Da ein Ansprechen erst nach einigen Wochen Behandlung auftreten kann, sollten Patienten engmaschig überwacht werden bis zum Eintritt einer Besserung. Es ist eine allgemeine Erfahrung, dass das Suizidrisiko im Anfangsstadium einer Therapie noch

zunehmen kann. Dies betrifft insbesondere Patienten mit bekannter Vorgeschichte von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken sowie junge Erwachsene von 18 bis 29 Jahren. In wieweit Antidepressiva im Anfangsstadium einer Therapie zum Auftreten suizidgebundenen Verhaltens beitragen können, ist bisher ungeklärt.

&ndash Deutlichere Warnung bezüglich Absetzsymptomen mit dem Hinweis, dass Absetzsymptome nach Beenden der Behandlung häufig sind, insbesondere wenn der Abbruch abrupt erfolgt. Patienten dürfen daher die Therapie nicht abrupt abbrechen, es sei denn, ein solcher Abbruch erfolgt auf ärztlichen Rat hin. Im Allgemeinen sind leichte bis mässige Absetzsymptome ohne Folgeerscheinungen zu erwarten, jedoch können auch starke und/oder länger anhaltende Erscheinungen auftreten.

&ndash Verstärkte Warnhinweise bezüglich des Risikos von Serotoninsyndrom, Akathisie (vor allem in den ersten Wochen der Behandlung), gastrointestinalen Blutungen und Hyponatriämie.

&ndash Zusätzliche Informationen bezüglich der Einnahme während der Schwangerschaft und Stillzeit unter Hinweis auf mögliche neonatale Komplikationen.

Swissmedic hat gemäss Publikation auf ihrer Homepage in der Zwischenzeit auch weitere Antidepressiva überprüft und die Aufnahme von Warnhinweisen betreffend Risiko von suizidalem Verhalten bei Kindern und Jugendlichen in deren Fachinformationen angeordnet.

In der Beilage senden wir Ihnen zu Ihrer Information die von Swissmedic genehmigte ergänzte Fachinformation

für "Deroxat". Die Fachinformationen für "Parexat" und "Paroxetin-Mepha" werden analog angepasst.

Meldungen über unerwünschte Wirkungen bitten wir Sie auf dem gelben Meldeformular an das regionale Pharmacovigilance-Zentrum zu richten. Das Meldeformular ist verfügbar auf der Homepage von Swissmedic (www.swissmedic.ch unter "Marktüberwachung" - "Humanarzneimittel", im Anhang des Arzneimittelkompendiums oder kann bei Swissmedic bestellt werden (Tel. 031 322 02 23, e-mail.info@swissmedic.ch).

Mit freundlichen Grüssen

GlaxoSmithKline AG, Mepha Pharma AG, Spirig Pharma AG

LONDON. Die britische Zulassungsbehörde MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulatory Authority) mahnt Ärzte erneut zur Vorsicht bei der Verordnung von Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Monoamin Rücknahme-Inhibitoren (SSRI). Entzugssymptome, Änderungen der Dosierung und Suizid-Ideation werden als mögliche Problempunkte genannt, ohne dass der Einsatz der Medikamente eingeschränkt wird.

Eine Ausnahme wird bei der Substanz Venlafaxin gemacht. Wegen der möglichen kardialen Risiken soll hier eine Therapie nur noch von "Spezialisten” begonnen werden. Der Hersteller weist die Bedenken zurück. Zeitgleich veröffentlicht das National Institute for Clinical Excellence (NICE) neue Behandlungs-Leitlinien für die Depression, die einen zurückhaltenden Einsatz der Medikamente fordern, SSRI aber weiter als Mittel der ersten Wahl betrachten.

Hintergrund des "Dear Colleague”-Briefs, der dieser Tage an britische Ärzte verschickt wurde, ist eine seit dem letzten Jahr in der angelsächsischen Öffentlichkeit geführten Debatte. Sie betrifft den Einsatz von SSRI bei Kindern und Jugendlichen. Hier besteht - wie auch in Deutschland - wegen mangelnder Erfahrung eine Anwendungsbeschränkung. Dennoch hatte der Off-Label-Einsatz in den letzten Jahren stark zugenommen. Die Hersteller führen deshalb Studien durch, um die Vorteile der SSRI bei Kindern und Jugendlichen zu dokumentieren. Doch unveröffentlichte Studienergebnisse sollen dann ein erhöhtes Risiko von Selbstmordgedanken (Suizid-Ideation) bei Kindern und Jugendlichen ergeben haben.

Daraufhin beschäftigte sich das Committee on Safety on Medicine (CSM) mit dem Thema. Im Dezember 2003 wurde verkündet, das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Sertralin, Citalopram und Escitalopram sei bei Patienten unter 18 Jahren negativ. Diese Substanzen wurden in der Altersgruppe unter 18 Jahren für kontraindiziert erklärt. Auch Fluvoxamin sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht mehr angewendet werden, weil das Nutzen-Risiko-Verhältnis hier unklar sei. Eine Ausnahme wurde bei Fluoxetin gemacht. Dieser Substanz wurde ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis bescheinigt, obwohl auch sie in Großbritannien keine Zulassung in dieser Altersgruppe hat.

Jetzt legt die Arbeitsgruppe ihre Bewertung für den Einsatz von SSRI bei Erwachsenen vor, die alle zugelassen sind. Das CSM bescheinigt allen Substanzen auch weiter ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis. Es gibt also keine Einschränkung in der Anwendung.

Dennoch werden die Ärzte auf drei Problembereiche hingewiesen. Sie betreffen einmal die Suizid-Ideation. Sie sei auch bei Erwachsenen zu Beginn der Behandlung erhöht, wobei das Risiko bei den SSRI nicht höher sei als bei trizyklischen Antidepressiva. Die Ärzte sollten jedoch vor allem zu Beginn der Behandlung auf mögliche Veränderungen im Zustand ihrer Patienten achten. Dies gelte auch bei jeder Dosisänderung.

Der zweite Punkt sind Entzugssymptome, die bei allen SSRI auftreten könnten. Um das Risiko möglichst niedrig zu halten, solle die Dosis der Medikamente schleichend reduziert werden, wenn ein Abschluss der Behandlung geplant sei.

Der dritte Punkt betrifft die Dosis-Wirkungskurve. Bei den meisten SSRI könne die Wirkung durch ein Überschreiten der empfohlenen Dosis nicht mehr verbessert werden, findet das CSM. Es wird deshalb geraten, die Patienten auf der niedrigsten wirksamen Dosis einzustellen. Wenn der Patient sich nach Beginn der Therapie nicht wohl fühle, solle auch an die Möglichkeit von Nebenwirkungen gedacht werden.

Eine Besonderheit sieht die CSM bei der Substanz Venlafaxin. Wegen der Bedenken einer erhöhten Kardiotoxizität soll die Behandlung mit diesem Mittel nur noch von Spezialisten ("specialist mental health practitioner”) eingeleitet werden, worunter auch "interessierte” Hausärzte fallen. Die Grenzen werden hier juristisch nicht sehr scharf gezogen. Klar ist jedoch der Hinweis auf Gegenanzeigen: Patienten mit kardialen Erkrankungen (Herzversagen, koronare Herzkrankheit, EKG-Veränderungen wie vorbestehende QT-Verlängerung) sollten Venlafaxin nicht erhalten.

Dieser Einschätzung hat der Hersteller widersprochen. Ihm seien keine Hinweise über kardiale Nebenwirkungen bekannt, die über das hinausgingen, was in den Fachinformationen bereits genannt werde.

Das National Institute for Clinical Excellence (NICE), das sich in Großbritannien um eine evidenz-basierte und ökonomische Verordnung durch die Ärzte bemüht, hat neue Leitlinien zur Behandlung der Depression herausgegeben. NICE betrachtet SSRI weiter als Mittel der ersten Wahl, möchte aber, dass leichte Formen der Depression nicht medikamentös behandelt werden./rme

- Adults whose symptoms worsen while being treated with antidepressant drugs, including an increase in suicidal thinking or behavior, should be evaluated by their health care professional.

16. November 2005

Teratogene Wirkung von Paroxetin (Deroxat® u.a.) und anderen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI)?

(UPM) Wie die Herstellerfirma bzw. verschiedene Arzneimittelbehörden kürzlich bekanntgaben, gibt es Hinweise für eine mögliche teratogene Wirkung von Paroxetin. In zwei retrospektiven Analysen &ndash durchgeführt bei schwangeren Frauen, die im ersten Trimester mit Antidepressiva behandelt worden waren &ndash ergab sich in der einen für Paroxetin ein signifikant höheres Risiko von schwerwiegenden Missbildungen als für andere Antidepressiva ("Odds Ratio" = 2,2); es handelte sich dabei vor allem um kardiale Missbildungen (Ventrikelseptumdefekte). Zudem gibt es Daten, die vermuten lassen, dass dieses erhöhte Missbildungsrisiko nicht nur Paroxetin, sondern auch andere SSRI betrifft . Entscheidet man sich bei einer Frau, die schwanger werden will oder schwanger ist, eine Behandlung mit Paroxetin zu stoppen, ist aber zu berücksichtigen, dass ein zu rasches Absetzen Entzugserscheinungen hervorrufen kann.

Informationen von Herstellerfirma/Arzneimittelbehörden:

http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/paxil_3_hpc-cps_e.html

http://www.fda.gov/medwatch/safety/2005/Paxil_dearhcp_letter.pdf

http://www.swissmedic.ch/de/industrie/overall.asp?theme=0.00108.00001.00001&theme_id=927&news_id=4668&page=1

29. 10. 2005

Fehlbildungen durch Paroxetin? - Dear Doctor-Letter nach neuer Studie

WASHINGTON. Das Antidepressivum Paroxetin erhöht möglicherweise das Risiko von Fehlbildungen, wenn es im ersten Trimenon eingenommen wird. Dies ergab eine retrospektive Studie des Herstellers, deren Ergebnisse in den USA Anlass für einen Dear Doctor-Letter und eine Änderung der Fachinformation waren. Eine Analyse des schwedischen Geburtenregisters ergab dagegen keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Paroxetin. Die Zulassungsbehörde FDA überlässt es den Ärzten, sorgfältig Nutzen und Risiken des Medikamentes in der Schwangerschaft abzuwägen (Kategorie C).

Bei der Studie, die Anlass für die Warnung ist, handelt es sich um eine retrospektive Auswertung der Daten von 3 581 Schwangeren, die Paroxetin oder anderen Antidepressiva im ersten Trimenon ausgesetzt waren. Ergebnis war ein mehr als zweifach erhöhtes Risiko auf angeborene Fehlbildungen der Kinder, wenn die Mütter im ersten Trimenon Paroxetin eingenommen hatten (Odds Ratio 2,20; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,34-3,63). Es wurde auch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen gefunden: Odds Ratio 2,08; (1,03-4,23). Bei zehn der 14 Fehlbildungen handelte es um Ventrikelseptumdefekte.

Der Hersteller ließ daraufhin eine Analyse des schwedischen Geburtenregisters durchführen. Es verzeichnet 4 291 Kinder, die in der Frühschwangerschaft einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI, zu dieser Wirkstoffgruppe gehört Paroxetin) exponiert waren. Hier war die Rate der Fehlbildungen nach Exposition mit Paroxetin nicht erhöht.

Die Ergebnisse früherer epidemiologischer Studien, die im Dear Doctor-Letter zitiert werden, ergeben kein klares Bild. In einer Analyse der US-National Birth Defects Prevention Study war aber ein dreifach erhöhtes Risiko für SSRI auf eine Omphalozele gefunden worden (Odds Ratio 3,0; 1,4-6,1), wobei ein Drittel aller Expositionen auf Paroxetin entfielen (Odds Ratio 6,3; 2,0-19,6). In dieser Studie wurde auch eine Assoziation zwischen einer SSRI-Exposition und einer Craniosynostose gefunden (Odds Ratio 1,8; CI 1,0-3,2).

Auf der 21. International Conference on Pharmacoepidemiology and Therapeutic Risk Management wurde Ende August 2005 ein leicht erhöhtes Risiko für SSRI auf Fehlbildungen insgesamt (Odds Ratio 1,4; 1,1-1,9) und auf kardiale Fehlbildungen (Odds Ratio 1,6; 1,0-2,6) mitgeteilt. Hier gab es aber keine Paroxetin-spezifischen Daten.

Nach Ansicht des Herstellers lässt sich aus den Daten derzeit nicht definitiv auf eine kausale Beziehung schließen. Die FDA zählt Paroxetin zur Kategorie C, unter die Medikamente fallen, für die keine ausreichenden Daten bei Schwangeren aus sorgfältig durchgeführten kontrollierten Studien vorliegen./rme

Links zum Thema

FDA-Dokumente

http://www.fda.gov/medwatch/safety/2005/safety05.htm#Paxil2

Dear Doctor Letter von GlaxoSmithKline (via FDA)

http://www.fda.gov/medwatch/safety/2005/Paxil_dearhcp_letter.pdf

PDF der Studie

http://ctr.gsk.co.uk/Summary/paroxetine/epip083.pdf

Schwedisches Geburtenregister

http://www.sos.se/epc/english/Medical%20Birth%20Registry.htm

US-National Birth Defects Prevention Study

http://www.cdc.gov/ncbddd/bd/nbdps.htm

21. International Conference on Pharmacoepidemiology and Therapeutic Risk Management

http://www.pharmacoepi.org/meetings/21stconf/index.cfm