Agomelatin

Aus ADFD.wissen

Wechseln zu: Navigation, Suche

Agomelatin ist ein Antidepressivum mit unklarem Wirkmechanismus. Es ist nach allen bisher vorliegenden Daten schwächer wirksam als andere neuere Antidepressiva. Agomelatin hat andersartige, aber insgesamt nicht weniger unerwünschte Wirkungen als besser erprobte Substanzen.

Wir beschreiben hier industrieunabhängig den jeweils aktuellsten Kenntnisstand zu Wirksamkeit und Schadwirkungen von Agomelatin. Unserer kritischen Einschätzung vom Jahresende 2008 haben sich mittlerweile eine Reihe namhafter deutschsprachiger und internationaler Publikationen angeschlossen, darunter das arznei-telegramm, die Arzneimittelkommission der Ärzteschaft, Prescrire International und das Drugs and Therapeutics Bulletin. Recherchen zu neuen Studiendaten erfolgen wöchentlich, Updates nach Bedarf. Zu weiteren Aspekten der Entwicklung siehe Placebo-Antidepressivum Agomelatin (VALDOXAN) im Informationsbereich des Forums.


NEU: Liste aller bekannten Agomelatin-Studien (in Arbeit, Stand 11/2010)
EIL: NOVARTIS GIBT AGOMELATIN AUF - Wie wir schon vor Monaten voraussagten. Mehr dazu später...
WICHTIG: Schwere Leberschäden - 16. Mai 2011
  • Dem NETZWERK DER GEGENSEITIGEN INFORMATION liegt ein Bericht (Nr.15778) über einen schweren Leberschaden nach Agomelatin-Einnahme vor (Transaminasen >3xULN, Bilirubin >10mg/dl). Dies ist ein Hy's Law-Fall mit einer geschätzten fallbezogenen Letalität von 10-50%. Wie wir schon bei Zulassung von VALDOXAN warnten, ist nun ernsthaft mit Todesfällen durch das Medikament zu rechnen.
Aktuell - 15. November 2010
  • Novartis stellt die enttäuschenden Resultate der bisher unveröffentlichten US-Studien mit Agomelatin zur Verfügung: Agomelatin war schwächer wirksam als Paroxetin und hatte keine rückfallverhütende Wirkung.
Updates per 13. Oktober 2010
  • Die aufgrund grober Mängel wissenschaftlich wertlose Vergleichsstudie Agomelatin-Fluoxetin (CL3-045) wurde entgegen allgemeiner Publikationsrichtlinien veröffentlicht: Int Clin Psychopharmacol 2010;25:305–314.
  • Der von der Firma Servier behauptete Wirkmechanismus erweist sich als Marketinggag: In "therapeutischer" Dosierung hat der schwache 5HT2C-Antagonismus von Agomelatin keinen klinischen Effekt.
  • Die AKdÄ stuft Valdoxan als gering wirksames Reservemittel ein, das lediglich bei individueller Unverträglichkeit aller anderen Antidepressivaklassen eingesetzt werden könnte, mithin als Antidepressivum der allerletzten Wahl.
  • Im Rahmen des EVITA-Projekts der Uni Bremen entstand eine umfassende Liste der Agomelatin-Studien, die mit unserer Auflistung unten noch abzugleichen ist.
Updates per 5. Mai 2010
  • Nach dem gescheiterten 1. Anlauf startet Novartis zwei US-Studien (1, 2) mit sublingualem Niedrigdosis-Agomelatin. Die Studien sind mit über 180 Patienten pro Dosisarm grotesk überpowert, um den winzigen Wirkvorteil von Agomelatin gegenüber Placebo statistisch signifikant werden zu lassen - ähnlich den "erfolgreichen" Vilazodon-Studien von Clinical Data. Servier testet Agomelatin jetzt bei Zwangsstörungen und registriert eine bereits laufende Studie an Probanden ab 65 Jahre, um eine Wirksamkeit bei älteren Patienten doch noch zu belegen.
Updates per 23. September 2009
  • Auf dem von massivem VALDOXAN-Marketing überschatteten ECNP-Kongress in Istanbul wurden Resultate der grob mangelhaften Studie CL3-045 präsentiert. Allerdings räumten die Firmenforscher erstmals ein, dass sich die Nebenwirkungsraten von SSRI/SNRI und Agomelatin nicht unterscheiden - Agomelatin soll geringfügig häufiger Störwirkungen auslösen, die aber etwas seltener zum Therapieabbruch führten. Unsere Bewertung vom Dezember 2008, dass Agomelatin nicht weniger, nur andere unerwünschte Wirkungen aufweist als übrige Antidepressiva, wird damit bestätigt.
Updates per 16. Juni 2009
  • Der Europäische Bewertungsbericht (EPAR) zu VALDOXAN erschien am 18.03.2009. Der Bericht enthielt nichts Neues zur Wirksamkeit, jedoch sind die Störwirkungen ausführlicher dargestellt, unsere frühen Warnungen waren völlig berechtigt. Insgesamt bestätigt der EPAR unsere Einschätzung des Wirkstoffs. Ein ungewöhnlich deutliches Warnsignal ist der Abdruck der klaren Negativbeurteilung durch "dissidente" Mitglieder des CHMP - die in der Abstimmung über die Zulassungsempfehlung knapp unterlegen waren - am Ende des Berichts.
  • Die Fachinformation zu VALDOXAN besteht zur Zeit im Wesentlichen aus der deutschen Übersetzung der EMEA-Version, die ähnlich bereits seit März auf der Website von Servier einzusehen war. Der Preis des Präparats liegt bei über 2€ (1 Tbl. zu 25mg Agomelatin) täglich und damit extrem hoch im Vergleich zu anderen Antidepressiva.
  • Der renommierte Arzneimittelinformationsdienst arznei-telegramm hat VALDOXAN in seiner Mai-Ausgabe 2009 ausführlich bewertet und unser Fazit vom Dezember 2008 umfassend bekräftigt:

Die Nutzen-Schaden-Bilanz ist negativ: Dem unzureichend belegten Nutzen, der zudem laut EMEA von marginaler klinischer Relevanz ist, stehen potenziell irreversible Leberschäden gegenüber. Die Zulassung ist für uns nicht nachvollziehbar. Wir sehen für Agomelatin keine Indikation.


Inhaltsverzeichnis

Historie

Agomelatin (S-20098) wurde 1991 durch Mitarbeiter einer Entwicklungsabteilung der französischen Firma Servier zum Patent angemeldet und tauchte 1992 erstmals in der Fachliteratur auf. In den 1990er Jahren war es wie diverse verwandte Stoffe Gegenstand zahlreicher Tierversuchsstudien, die bis heute den Großteil der publizierten Originalliteratur ausmachen. Um die Jahrtausendwende folgten einige Studien am Menschen, die auf eine Anwendung als Antidepressivum abzielten.

EU

Die Herstellerfirma reichte Agomelatin im März 2005 bei der europäischen Arzneimittelagentur EMEA zur Zulassung als Antidepressivum ein, erhielt aber aufgrund der schwachen Nutzenbelege im Juli 2006 einen Negativbescheid des Komitees für Humanarzneimittel (CHMP) der EMEA. Das Inverkehrbringen wurde rechtsgültig durch die EU-Kommission im Januar 2007 untersagt.

Ausgerüstet mit einer zusätzlichen positiv verlaufenen Langzeitstudie beantragte die Firma im September 2007 erneut die Zulassung bei der EMEA. Prominente Mitglieder der entscheidenden CHMP-Beratergruppe SAG-CNS standen während der Beschlussfindung des CHMP gleichzeitig auf der Lohnliste von Servier: Der stellvertretende Leiter J. P. Lépine erhielt "educational support" in unbekannter Höhe; Hans-Jürgen Möller hatte u.a. einen Beratervertrag mit Servier und erhielt zudem unmittelbar vor der entscheidenden Sitzung des Komitees einen mit 40.000€ dotierten Preis der Firma. Im November 2008 gab das CHMP eine positive Beurteilung für Agomelatin (VALDOXAN) ab. Die Zulassung von Agomelatin unter dem Markennamen VALDOXAN erfolgte im Februar 2009, der offizielle Markteintritt in Deutschland fand am 1. April 2009 statt, nachdem Pharmavertreter bereits ab Ende März Ärzte Probepackungen an Patienten weiterreichen ließen. Die Arzneimittelbehörde EMEA, inzwischen zu EMA umbenannt, geriet wegen ihrer dubiosen Praktiken kurz darauf in schweres Fahrwasser.

USA

Der Pharmakonzern Novartis erwarb 2006 die Lizenzrechte an Agomelatin (als Antidepressivum) für den US-Markt und gab der Substanz die Codebezeichnung AGO178. Eine US-Zulassung setzt 2 Positivstudien voraus, von denen mindestens eine an US-Amerikanern erfolgreich durchgeführt werden muss. Die - europäischen - Studien der Firma Servier reichten dafür nicht aus, Novartis startete daher 3 Kurzzeituntersuchungen über 8 Wochen und eine Langzeitstudie über ein Jahr. In zwei der Kurzzeitstudien erreichte jeweils eine Dosisgruppe (25mg oder 50mg Agomelatin täglich) einen kleinen positiven Effekt gegenüber Placebo. Die dritte Studie zeigte eine signifikante Unterlegenheit von Agomelatin gegenüber dem SSRI Paroxetin und hinsichtlich der Remission sogar eine signifikante Unterlegenheit im Vergleich zu Placebo. Die Langzeitstudie demonstrierte, wie zuvor schon die erste Servier-Langzeitstudie in Europa, die Gleichwertigkeit von Placebo und Agomelatin bei der Verhütung depressiver Rückfälle. In allen US-Studien traten unter Agomelatin teils extreme Leberwertsteigerungen nochmals wesentlich häufiger auf als in den EU-Studien, so dass die Frage aufkam, ob die Leberwerte in den früheren Untersuchungen der Firma Servier überhaupt korrekt erfasst wurden.

Novartis verzichtete auf neue Tests mit der in Europa zugelassenen 25/50mg-Dosis, die angesichts dieser Daten keine Chance auf eine US-Zulassung hatte, schrieb allerdings die Entwicklung noch nicht komplett ab. Zwei Studien mit einer sublingualen Agomelatin-Formulierung laufen. Doch steht die Erfolgschance für Antidepressivastudien generell bei unter 50%, so dass eine US-Zulassung ohne weitere Schützenhilfe der Firma Servier, die ebenfalls Sublingualtabletten getestet hat, recht unwahrscheinlich erscheint.

Wirkmechanismus

Agomelatin ist ein Agonist an Melatonin MT1- und MT2-Rezeptoren mit ähnlicher Affinität wie Melatonin. Zusätzlich besteht ein schwacher Antagonismus an Serotonin 5HT2B- und 5HT2C-Rezeptoren.

Im Tierversuch kann Agomelatin Benzodiazepin-Rezeptoren aktivieren und potenziert die angstlösende Wirkung von Benzodiazepinen. In klinischen Studien verursacht Agomelatin nach Einnahme am Morgen schwache Sedierung, die sich im EEG nachweisen lässt. Abendliche Einnahme begünstigt das Einschlafen.

Agomelatin ist in einer Reihe von Tiermodellen antidepressiv wirksam, ohne dass sich ein einzelner Wirkmechanismus dafür verantwortlich machen ließe. Die in vivo-Wirkmechanismen beim Menschen sind unbekannt.

Klinische Studien

Im Rahmen des Zulassungsverfahrens wurden 7 Wirksamkeitsstudien durchgeführt, in denen Agomelatin mit wirkstofffreiem Scheinmedikament (Placebo) verglichen wurde. Darunter befanden sich eine Dosisfindungsstudie der Entwicklungsphase II sowie drei große Phase-III-Studien, in denen jeweils eine zusätzliche Patientengruppe ein SSRI-Antidepressivum (Paroxetin oder Fluoxetin in niedriger Dosis) erhielt. Bis auf die Dosisfindungsstudie, die uneindeutige Resultate lieferte, konnte in diesen Studien kein Wirkunterschied zwischen Agomelatin und Placebo nachgewiesen werden. Daraufhin startete die Herstellerfirma noch zwei kleinere Phase-III-Studien, in denen Agomelatin mit einer mittleren Effektstärke von etwa 0.37 einen kleinen Wirkvorteil gegenüber Placebo erzielte. Eine Studie mit älteren Patienten ergab keinen Unterschied zwischen Agomelatin und Placebo.

Zwei Langzeitstudien ergaben widersprüchliche Resultate: Eine erste Untersuchung fand keine rückfallverhütende Wirkung von Agomelatin, die zweite Studie fand eine Differenz zugunsten von Agomelatin.

Ferner wurden verschiedene Vergleichsstudien mit anderen Antidepressiva vom SSRI- und SNRI-Typ durchgeführt, bis auf eine Ausnahme waren diese Untersuchungen aber nicht als Wirksamkeitsvergleiche angelegt.

Die Wirksamkeitsstudien wurden fast ausnahmslos nicht öffentlich registriert, und auch die übrigen Studien sind zumeist erst bei oder nach Fertigstellung registriert worden. Daher ist es möglich, dass neben den unten aufgeführten noch weitere Untersuchungen existieren, die der Öffentlichkeit vorenthalten werden. Eine schon 2005 gestartete und im März 2008 positiv abgeschlossene Vergleichsstudie mit Fluoxetin etwa tauchte erst im August 2008 im ISRCTN-Register auf (CL3-045). Unter Einbeziehung der bei Quellen verlinkten weiteren Studien umfasst die folgende Übersicht im Gegensatz zu vielen herstellerfinanzierten Übersichtsartikeln sämtliche jemals bekannt gewordenen klinischen Studien mit Agomelatin.

Dosisfindungsstudien

  • CL2-007, randomisierte Pilotstudie, N = 28, Diagnose MDD; Agomelatin 5mg/d (N = 14) verglichen mit Agomelatin 100mg/d (N = 14); Dauer 4 Wochen, Endpunkt: Änderung des MADRS-Scores
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: kein Wirkunterschied zwischen 5 und 100mg, Wirkstärke von Patient zu Patient sehr unterschiedlich
    • Publikation: zwei Versionen in französischer Sprache publiziert (1), (2)
  • CL2-014: siehe unten

Wirksamkeitsstudien

Phase-II-Studien

  • Positivstudie Depression CL2-014, Dosisfindungsstudie; 1mg/5mg/25mg Agomelatin verglichen mit Placebo sowie 20mg Paroxetin als Test auf Assay sensitivity (kein direkter Wirksamkeitsvergleich mit dem SSRI); Endpunkt war die mittlere HAMD-Score-Änderung
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: 25mg Agomelatin war Placebo überlegen, 20mg Paroxetin ebenfalls; 1mg Agomelatin zeigte eine signifikant bessere Ansprechrate als Placebo (mit der der 25mg-Dosis vergleichbar), 5mg Agomelatin nicht besser als Placebo
    • Publikation: (3)

Phase-III-Studien

  • Negativstudie Depression CL3-022, 25mg Agomelatin verglichen mit Placebo; 20mg Fluoxetin verglichen mit Placebo als Test auf Assay sensitivity (kein direkter Wirksamkeitsvergleich mit dem SSRI); Endpunkt war die mittlere HAMD-Score-Änderung
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: Fluoxetin wirkte signifikant besser als Placebo (HAMD -2,55), Agomelatin nicht (HAMD -1,17)
    • Publikation: nicht publiziert
  • Negativstudie Depression CL3-023, 25mg Agomelatin verglichen mit Placebo; 20mg Paroxetin verglichen mit Placebo als Test auf Assay sensitivity (kein direkter Wirksamkeitsvergleich mit dem SSRI); Endpunkt war die mittlere HAMD-Score-Änderung
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: Agomelatin wirkte nicht besser als Placebo (HAMD -0,63), Paroxetin versagte ebenfalls (HAMD -1,58)
    • Publikation: nicht publiziert
  • Negativstudie Depression CL3-024, 25mg sowie 50mg Agomelatin verglichen mit Placebo; 20mg Fluoxetin verglichen mit Placebo als Test auf Assay sensitivity (kein direkter Wirksamkeitsvergleich mit dem SSRI); Endpunkt war die mittlere HAMD-Score-Änderung
    • Resultat: 25mg Agomelatin wirkte nicht besser als Placebo (HAMD -0,9), die 50mg-Agomelatin-Dosis wirkte numerisch schlechter als Placebo (HAMD 0,41) und als die 25mg-Dosis (kein geplanter Vergleich; HAMD-Differenz 1,31), Fluoxetin versagte ebenfalls (HAMD -0,53)
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Publikation: nicht publiziert
  • Positivstudie Depression CL3-042, 25mg Agomelatin (nach 2 Wochen Dosiserhöhung auf 50mg möglich) verglichen mit Placebo; Endpunkt war die mittlere HAMD-Score-Änderung
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: 25/50mg Agomelatin wirkten (gepoolt) besser als Placebo (HAMD -3,44)
    • Publikation: (5)
  • Positivstudie Depression CL3-043, 25mg Agomelatin (nach 2 Wochen Dosiserhöhung auf 50mg möglich) verglichen mit Placebo; Endpunkt war die mittlere HAMD-Score-Änderung
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: 25/50mg Agomelatin wirkten (gepoolt) besser als Placebo (HAMD -2,30)
    • Publikation: (4)
  • Negativstudie Depression CL3-026, Patienten >60 Jahre, 25mg Agomelatin verglichen mit Placebo; Endpunkt war die mittlere MADRS-Score-Änderung
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: Agomelatin wirkte nicht besser als Placebo
    • Publikation: nicht publiziert

Langzeitstudien

  • Negativstudie Depression CL3-021, "Rückfallvermeidung" (relapse prevention)
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: Agomelatin konnte "Rückfälle" nicht besser verhüten als Placebo
    • Publikation: nicht publiziert
  • Positivstudie Depression CL3-041, "Rückfallvermeidung" (relapse prevention)

Weitere Studien

  • CL3-025, Dosis-Wirkungs-Studie bei Partialrespondern (keine Placebokontrolle)
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: Erhöhung der Agomelatin-Dosis von 25 auf 50mg erbrachte keine bessere Wirkung
    • Publikation: nicht publiziert
  • Studie mit methodischen Mängeln oder systematischer Verzerrung CL3-030, Entzugssymptome
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: abruptes Absetzen von Paroxetin erzeugte in der ersten Woche Entzugssymptome, Absetzen von Agomelatin erzeugte nach 1 Woche weniger Entzugssymptome als bei Paroxetin, in der 2. Woche kein Unterschied
    • Mangel: kein direkter Vergleich Agomelatin-Placebo, recall bias durch unsachgemäße Anwendung der DESS-Checkliste, fragwürdige Randomisierung
    • Publikation: (7)
  • Studie mit anderem Ziel als Prüfung der antidepressiven Wirkung CL3-036, Sexualfunktion
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: Agomelatin erzeugte weniger sexuelle Funktionsstörungen als Venlafaxin
    • Publikation: (12)
  • CL3-027, hospitalisierte Patienten mit behandlungsrefraktärer Depression, Pilotstudie
    • Registrierung: nicht öffentlich registriert
    • Resultat: ?
    • Publikation: nicht publiziert
  • Studie mit methodischen Mängeln oder systematischer Verzerrung CL3-029, Patienten mi Bipolar-I-Depression, Pilotstudie
    • Mangel: designbedingt kein Erkenntnisgewinn möglich, Marketingstudie für späteren Off-Label-Gebrauch
    • Publikation: (10)
  • Studie mit methodischen Mängeln oder systematischer Verzerrung CL3-035, Wirkung auf subjektive Schlafparameter im Vergleich mit Venlafaxin
    • Mangel: Vergleich mit bekannt schlafstörendem Wirkstoff
    • Publikation: (11)
  • Studie mit anderem Ziel als Prüfung der antidepressiven Wirkung CL3-038, offene polysomnographische Studie
    • Publikation: publiziert
  • Studie mit methodischen Mängeln oder systematischer Verzerrung CL3-037, Rezidivprophylaxe bei SAD
    • Publikation: publiziert ist eine Kurzzeit-Interventionsstudie bei SAD, 8 (nicht sicher identifiziert)
  • Studie mit anderem Ziel als Prüfung der antidepressiven Wirkung CL2-040, GAD (im EMEA RAR 2006 als Pilotstudie bezeichnet, nicht sicher identifiziert)

Klinische Wirksamkeit

Da die meisten Studien negativ ausfielen und bisher unveröffentlicht blieben, fehlen wesentliche Angaben. Die hier verwendeten Daten entstammen den wenigen Studienpublikationen sowie vor allem dem Refusal Assessment Report (RAR) der EMEA 2006, aus dem EPAR (EMEA 2008) sowie aus dem Novartis-Studienregister (2010).

Effektstärke

Eine Berechnung der Effektstärke (Cohen's d) ist mit den von den Firmen Servier und Novartis freigegebenen Daten nicht direkt machbar, da sowohl in den Studienpublikationen als auch in den Bewertungsberichten der EMEA die Standardabweichungen der HAMD-Score-Änderung - eine gängige Basisangabe - durchgehend fehlen. Die EMEA-Bewertung aus 2006 sowie die 2010 veröffentlichte Novartis-Studie nennen allerdings zumindest die p-Werte und Zahlen der Studienteilnehmer, so dass eine Berechnung der statistisch verwandten Effektstärke g möglich ist (zur Methodik siehe Turner et al. 2008). Bei wenigen Studien lässt sich Cohen's d ersatzweise aus den Standardfehlern berechnen oder wurde in der Publikation angegeben.

Studie Dosis NAgo NPla p g d Placebowirkung
CL2-014 25mg 135 136 0.034 0.258884 82,9%
CL3-022 25mg 129 147 0.193 0.157432 92,4%
CL3-023 25mg 141 137 0.504 0.080266 96,1%
CL3-024 25mg 148 158 0.291 0.121001 93,8%
CL3-024 50mg 147 158 0.629 -0.055420 103,1%
CL3-042 25/50mg 116 119 <0.001* 0.438794 0.4076 75,6%
CL3-043 25/50mg 106 105 0.026 0.308699 82,3%
A2301 25mg 156 167 0.505 0.074401 94,5%
A2301 50mg 161 167 0.004 0.322537 80,5%
A2302 25mg 158 163 0.01 0.291086 0.2870 78,8%
A2302 50mg 161 163 0.144 0.163137 0.1558 85,3%
A2303 25/50mg 162 158 0.539 0,068763 95,1%
Durchschnitt 88,4%
  • * lt. Originalpublikation und EMEA 2006 p<0.001, bei Montgomery & Kasper 2007 0.001; hier mit 0.0009 angesetzt

Die britische NICE-Leitlinie zur Depressionsbehandlung fordert eine Effektstärke von mindestens 0.50 oder eine Wirkdifferenz von 3 HAMILTON-Punkten als Beleg einer klinisch relevanten antidepressiven Wirkung. Das deutsche Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hingegen akzeptiert schon Effektstärken ab 0.20 aufwärts als Beleg einer relevanten Wirkung. Die Effektstärke von Agomelatin ist eindeutig kleiner als 0.20 und damit unter allen Grenzwerten für klinische Relevanz. Andere neuere Antidepressiva erreichen im Schnitt Effektstärken von über 0.30 (Kirsch et al. 2008, Turner et al. 2008).

Das CHMP hat in seinem Beurteilungsbericht (EPAR 2008) für alle untersuchten Agomelatin-Gruppen eine durchschnittliche Wirkdifferenz zu Placebo von 1,5 Punkten auf der HAMILTON-Depressionsskala festgestellt. Agomelatin erreichte nur in einer einzigen Studie (CL3-042) eine Placebo-Verum-Differenz von mehr als 3 Punkten und in keiner einzigen Untersuchung auch nur annähernd eine Effektstärke von 0.50.

In den Wirksamkeitsstudien waren etwa 88% der "antidepressiven Wirkung" von Agomelatin dem Placeboeffekt zuzuschreiben. Die Effektstärkenberechnung zeigt für Agomelatin einen sehr kleinen, klinisch komplett irrelevanten Wirkunterschied zu Placebo. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur hat in der eigenen Zulassungsempfehlung die Wirkung von Agomelatin als von zweifelhafter Relevanz bzw. marginal bezeichnet (EPAR 2008).

Response

Das Ansprechen auf die Behandlung, die so genannte Response, wird als Verringerung der HAM-D17-Punktzahl um mindestens 50% im Vergleich zum Ausgangswert definiert. Auf Agomelatin sprachen im Schnitt 12,2% mehr Patienten an als auf Placebo, wenn die nicht zugelassene 1mg-Dosis der Studie CL2-014 einbezogen wird, die Placebo ebenfalls signifikant überlegen war. Die Ansprechraten zweier Negativstudien (CL3-023 sowie CL3-024 mit insgesamt 3 Agomelatinarmen) und einer der drei US-Studien sind nicht publiziert. Die tatsächliche Ansprechratendifferenz über alle Studien dürfte demnach noch deutlich niedriger liegen.

Die Number Needed to Treat (NNT) ist mindestens 9, die korrekte NNT liegt wahrscheinlich weit höher als 10. Somit müssen wenigstens 9 Patienten mit Agomelatin anstelle von Placebo behandelt werden, damit eine weitere Person eine Symptombesserung um 50% oder mehr erfährt.

Studie Dosis ResponseAgo (%) ResponsePla (%)  % Differenz p
CL2-014 1mg 62,5 46,3 16,2 0.021
CL2-014 25mg 61,5 46,3 15,2 0.036
CL3-022 25mg 53 47 6 n.s.
CL3-042 25/50mg 54,3 35,3 19,0 0.003
CL3-043 25/50mg 49,1 34,3 14,8 0.03
A2301 25mg 42,3 37,7 4,6 0.421
A2301 50mg 49,7 37,7 12,0 0.029
A2302 25mg 46,8 33,1 13,7 0.013
A2302 50mg 41,6 33,1 8,5 0.116
gesamt 12,2 <0.05

Remission

Eine Ausheilung der Depression, die so genannte Remission, wird in Antidepressivastudien normalerweise angenommen, wenn der HAM-D-Punktwert auf 7 oder weniger sinkt. In den Studien der Firma Servier wurde die Grenze auf unübliche 6 HAM-D-Punkte gesetzt; die Gründe wurden nirgends mitgeteilt. Ob dieser Schritt die Resultate zu Gunsten oder zu Ungunsten von Agomelatin verändert, lässt sich nicht beurteilen. In den US-Studien der Firma Novartis war Remission als 7 HAM-D-Punkte oder weniger definiert.

Unter Agomelatin waren die Heilungsraten in den über 6 bis 8 Wochen laufenden Studien der Firmen Servier und Novartis im Schnitt 3,7% höher als unter Placebo. Statistisch signifikante Unterschiede fanden sich in nur zwei Studien: In der Phase-II-Dosisfindungsstudie CL2-014 war Agomelatin wirksamer als Placebo, in der US-Studie A2303 war Placebo signifikant besser wirksam als Agomelatin.

Die Number Needed to Treat ist demnach mindestens 28, d.h. wenigstens 28 Patienten müssen mit Agomelatin statt mit Placebo behandelt werden, damit eine zusätzliche Person ein praktisch vollständiges Verschwinden der depressiven Symptome erfährt. Allerdings sind die Remissionsraten zweier weiterer Negativstudien mit 3 Agomelatinarmen nicht publiziert, so dass die wahre NNT noch höher ausfallen dürfte. Klinisch relevant ist diese minimale Differenz keinesfalls: Für die Patienten macht es also bezüglich der Remissionsraten nach 1,5 bis 2 Monaten keinen Unterschied, ob sie Placebo oder Agomelatin einnehmen.


Studie Dosis Dauer (Wo.) RemissionAgo (%) RemissionPla (%)  % Differenz p
CL2-014 25mg 8 30,4 15,4 15,0 0.010
CL3-022 25mg 6 14 16 -2 n.s.
CL3-042 25/50mg 6 17,2 11,8 5,4* n.s.*
CL3-043 25/50mg 6 20,8 13,3 7,5 0.152
A2301 25mg 8 16,7 16,8 -0,1 0.983
A2301 50mg 8 22,4 16,8 5,6 0.202
A2302 25mg 8 22,2 14,7 7,5 0.07
A2302 50mg 8 17,4 14,7 2,7 0.457
A2303 25/50mg 8 5,6 13,9 -8,3 0.018
gesamt 3,7 <0.05
  • *die Differenz der Remissionsraten wurde lt. Studienpublikation und EMEA RAR 2006 weder angegeben noch geprüft, der EPAR 2008 enthält die Daten trotzdem

Abbruchraten

Ein besonders praxisrelevantes und robustes Maß für die Effektivität eines Antidepressivums sind die Absetzraten im Vergleich zu Placebo. Hintergrund ist die Überlegung, dass ein wirksames Medikament von den Patienten trotz etwaiger Nebenwirkungen dauerhaft eingenommen werden könnte, während Placebo mangels positiver Wirkung eher abgesetzt werden müsste. Mittlerweile wurde allerdings für Paroxetin exemplarisch gezeigt, dass sich SSRI hinsichtlich der an den Absetzraten gemessenen allgemeinen Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht von Placebo unterscheiden.(e1) Dasselbe gilt für die eng verwandten SNRI-Antidepressiva wie Duloxetin.(e2)

Die Abbruchraten für Agomelatin unterscheiden sich in den klinischen Studien nicht von denen unter Placebo. Daraus kann geschlossen werden, dass Agomelatin in der praktischen Anwendung keinen Vorteil gegenüber Scheinmedikament haben sollte - eine eventuelle Wirkung wird durch das Absetzen infolge Nebenwirkungen wieder zunichte gemacht. Da die Abbruchraten wegen unerwünschter Arzneiwirkungen (UAW) sich bei Agomelatin und Placebo gleichen, liegt wiederum die Vermutung nahe, dass die Substanz auch keine erwünschte antidepressive Wirkung zeigt - sonst sollte die Agomelatin-Einnahme im Schnitt länger durchgehalten werden als bei Scheinmedikament. (Die Abbruchraten der meisten Studien sind inzwischen bekannt, sie werden bei Gelegenheit in die Tabelle eingearbeitet.)

Studie Dosis NAgo AbbrecherAgo -wegen UAW NPla AbbrecherPla -wegen UAW
CL2-014 25mg 137 32 (23,4%) 11 139 35 (25,2%) 9
CL3-022 25mg 133 22 (16,5%) 3 149 40 (26,8%) 4
CL3-023 25mg 142 23 (16,2%) 6 137 22 (16,1%) 5
CL3-024 25mg 150 32 (21,3%) k.A. 158 40 (25,3%) k.A.
CL3-024 50mg 151 37 (24,5%) k.A. 158 40 (25,3%) k.A.
CL3-042 25/50mg 116 17 (14,4%) 4 119 18 (15,0%) 5
CL3-043 25/50mg 106 7 (6,5%) 3 105 12 (11,4%) 3
A2301 25mg 170 37 (21,8%) 8 173 37 (21,4%) 11
A2301 50mg 168 37 (22,0%) 10 173 37 (21,4%) 11
A2302 25mg 168 39 (23,2%) 7 166 33 (19,9%) 8
A2302 50mg 169 39 (23,1%) 10 166 33 (19,9%) 8
gesamt 1610 322 (20,0%) 1643 347 (21,1%)

Spezielle Patientengruppen

Schwere Depression

Nach einer aktuellen Metaanalyse von Zulassungsstudien soll mit steigender Schwere der Depression der relative Wirkvorteil von Antidepressiva steigen, da die Placebowirkung abnimmt.(qa) Bei Agomelatin ist dies nicht der Fall: Die Effektstärke der Substanz nimmt mit steigender Depressionsschwere nicht signifikant zu (p=0.052). Statt dessen werden die Konfidenzintervalle weiter. Die schwerer depressiven Patienten erfahren also in erster Linie einen stärkeren Placeboeffekt bei individuell sehr variabler Wirkung. Zu diesem Ergebnis kommt eine herstellerfinanzierte Metaanalyse der gepoolten Daten aus den drei Positivstudien CL2-014/25mg, CL3-042 und CL3-043.(qb) Die Autoren deuten das bescheidene Resultat zu einem Wirksamkeitsbeleg für Agomelatin bei schwerer Erkrankten um.

Nach den einer Bewertung zugänglichen Daten steigt bei Agomelatinbehandlung von schwerer Depressiven also die Placebowirkung des Wirkstoffs. Agomelatin hat bei höheren Schweregraden keinen relativ größeren Wirkvorteil gegenüber Placebo. Dieser Befund basiert allerdings nur auf den Daten der positiv ausgefallenen Studien.

Ältere Patienten

Eine spezielle Studie bei älteren Patienten (ab 60 Jahren) fand keinen Wirkunterschied zwischen Agomelatin und Placebo. Eine sekundäre (Subgruppen-)Analyse der 3 Positivstudien ergab eine Agomelatin-Placebo-Differenz von 4,5 HAMD-Punkten bei den über 60jährigen. Dieser Wert ist wegen des ungerechtfertigten Ausschlusses qualitativ wenigstens ebenbürtiger Negativdaten (aktivkontrollierte Studie CL3-022) ohne Belang. Bei älteren Patienten existieren also schwache Hinweise auf eine antidepressive Wirkung von Agomelatin mit sehr fraglicher klinischer Relevanz.

Zusammenfassung

Die derzeitige Datenlage wäre prinzipiell ausreichend, um die antidepressive Wirkstärke und damit den möglichen klinischen Nutzen von Agomelatin zu bestimmen. Der geradezu klandestine Umgang mit den reichlich vorhandenen Negativdaten und die Überrepräsentation selektierter Positivresultate durch die Herstellerfirma, deren Prüfärzte und sogar die EMEA verhindert eine definitive Beurteilung. Bislang lässt sich feststellen, dass die erwünschte Wirkung von Agomelatin mit hoher Wahrscheinlichkeit schwächer ist als die anderer neuerer Antidepressiva. Bei wohlmeinender Interpretation liegt der Effekt leicht niedriger als bei SSRI/SNRI, im worst case unterscheidet sich Agomelatin in der Praxis nicht merklich von Placebo.

Bei therapeutischer Anwendung ist am ehesten mit mäßiger Beschleunigung der Spontanbesserungstendenz bei Fällen minderschwerer Depression zu rechnen, wobei die Variabilität des Effektes von Patient zu Patient dramatisch sein kann.

Insgesamt passen die verfügbaren Daten zum Profil eines schwach sedierenden Wirkstoffs ohne bedeutenden antidepressiven Effekt.

Unerwünschte Wirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Kopfschmerzen, Atemwegsentzündungen, Magen-Darm-Störungen. Weniger sexuelle Funktionsstörungen als unter Paroxetin.

Kein Unterschied zu anderen neueren Antidepressiva hinsichtlich der Nebenwirkungsraten insgesamt.

Entzugssymptome

Weniger Absetzsymptome als unter Paroxetin, allerdings wurde die DESS-Checkliste in der speziellen Studie falsch angewandt und die Studie damit wertlos: Die Symptome vor dem Absetzen wurden nicht erfasst, der berichtete Punktwert ist daher durch Nebenwirkungen und die Erinnerung der Teilnehmer verzerrt ("recall bias"). 192 Patienten haben somit an einer von vornherein unsinnigen Studie teilgenommen und wurden z.T. den bekannten Absetzerscheinungen von Paroxetin ausgesetzt.

Schwere Schadwirkungen

Agomelatin ist leberschädlich: Anstieg der Leberwerte auf mehr als das Dreifache der oberen Norm ist eine häufige Nebenwirkung. Zytolytische Hepatitis (ein typischer arzneimittelbedingter Leberschaden) wurde beobachtet, obwohl die Gesamtzahl der mit Agomelatin behandelten Patienten in den Studien noch unter 4000 lag und nur wenige Teilnehmer die Einnahme über längere Zeiträume fortsetzten.

Das CHMP macht regelmäßige Leberwertkontrollen zur Auflage für die Zulassung - eine schwere Hypothek für ein schwach wirksames Medikament. Ein Pharmakovigilanzprogramm soll zur Überwachung der Anwendungssicherheit von Agomelatin dienen; die Testung auf schwere Schadwirkungen erfolgt also nach der Markteinführung. Dieses Vorgehen hat schon beim kürzlich verbotenen Abmagerungsmittel Rimonabant (ACOMPLIA) versagt, durch das nach der EMEA-Zulassung allein in Großbritannien 5 Menschen starben. Bei Massenanwendung von Agomelatin ist mit zahlreichen Fällen von Leberschäden bis hin zu Todesfällen zu rechnen, da generell bei lebertoxischen Medikamentenwirkungen einige Fälle fulminant verlaufen.

Bewertung

Negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis. Noch geringerer Nutzen als bei den bisher erhältlichen Antidepressiva, andere unerwünschte Wirkungen. Trotz der geringen Zahl bisher behandelter Patienten (weniger als 4000 meist in Kurzzeitstudien) liegen bereits klare Daten zu schweren, gesundheits- oder gar lebensgefährlichen Schadwirkungen vor.

Quellen

vorsortiert

ohne Servier-Auftrag

Exkurse:

  • (qa) Kirsch et al. 2008
  • (qb) Montgomery SA, Kasper S. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):283-91.

ISRCTN-registrierte Agomelatin-Studien (Stand 9/09):

  • CL2-005 ISRCTN38378163 (sublingual)
  • DM4-108 ISRCTN68100949 (Anwendungsbeobachtung zu Marketingzwecken)

ClinicalTrials.gov:

Meine Werkzeuge